Виктрелис

О препарате:

Противовирусный препарат, активный в отношении вируса гепатита C.

Показания и дозировка:

• Лечение хронического вирусного гепатита С (генотип 1 вируса гепатита С) в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавнрином у взрослых пациентов (18 лет и старше) с компенсированным заболеванием печени, которые ранее не получали противовирусную терапию, либо пациентам, у которых предшествующее противовирусное лечение оказалось неэффективным

Лечение Виктрелисом должен проводить врач, имеющий опыт лечения гепатита С.

Виктрелис следует принимать в сочетании с пегилированным интерфероном альфа и рибавирином.

Рекомендуемая схема приема препарата — 800 мг перорально 3 раза в сутки во время еды.

Максимальная доза — 2400 мг.

Прием препарата без пищи может приводить к снижению его эффективности.

Пациенты без цирроза печени, которые лечатся впервые, или те, у которых предшествующая терапия оказалась неэффективной.

Если у пациента с вирусным гепатитом С результаты анализа полимеразной цепной реакции на HCV-RNA выше или равны 100 МЕ/мл на 8-й неделе лечения, необходимо прервать терапию всеми 3 препаратами;

Если у пациента определяется вирусная РНК на 24-й неделе, нужно прервать терапию всеми 3 препаратами.

Все пациенты с циррозом печени и пациенты с нулевым ответом на терапию. Рекомендуемая продолжительность терапии — 48 нед: 4 нед терапии пегинтерфероном альфа и рибавирином + 44 нед терапии пегинтерфероном альфа, рибавирином и Виктрелисом (см. Правила приостановления терапии, см. табл. 1).

Терапия пегинтерфероном альфа, рибавирином и Виктрелисом после первых 4 нед терапии пегинтерфероном альфа и рибавирином должна длиться не менее 32 нед. При условии повышения риска побочных эффектов Виктрелиса (чаще всего — анемии), и если пациент плохо переносит терапию, следует рассмотреть возможность приема только пегинтерферона альфа и рибавирина в течение последних нед лечения.

Если пациент пропустил прием дозы и до приема следующей остается менее 2 ч, пропущенную дозу следует отменить. Если пациент пропустил прием дозы и до приема следующей остается более 2 ч, пропущенную дозу следует принять во время еды и восстановить обычную схему приема.

Снижение дозы. Снижение дозы Виктрелиса не рекомендуется. Если у пациента имели место серьезные побочные реакции, связанные с пегинтерфероном альфа и/или рибавирином, дозы этих препаратов необходимо снизить (см. инструкции для медицинского применения этих препаратов). Виктрелис не должен назначаться при отсутствии приема пегинтерферона альфа и рибавирина.

Специальные группы больных. Пациентам с почечной и/или печеночной недостаточностью любой степени тяжести проводить коррекцию дозы не требуется. Виктрелис не исследовался у пациентов с декомпенсированным циррозом.

Передозировка:

Суточная доза 3600 мг, которую принимали здоровые добровольцы в течение 5 дней, не вызвала нежелательных эффектов. Специальный антидот не предусмотрен.

Лечение при передозировке должно состоять из общих поддерживающих средств, которые включают контроль за жизненно важными функциями организма и наблюдение за клиническим состоянием больного.

Побочные эффекты:

• Очень часто (≥ 1/10): анемия, нейтропения, снижение аппетита, беспокойство, депрессия, бессоница, раздражительность, головокружение, головная боль, кашель, одышка, тошнота, рвота, сухость во рту, дисгевзия, диарея, алопеция, сухость кожи, зуд, сыпь, артралгия, миалгия, астения, озноб, усталость, пирексия, гриппоподобное заболевание, снижение массы тела.

• Часто (≥ 1/100, < 1/10): бронхит, целлюлит, простой герпес, грипп, микоз слизистой полости рта, синусит, лейкопения, тромбоцитопения, зоб, гипотиреоз, дегидратация, гипергликемия, гипертриглицеридемия,гиперурикемия, аффективная лабильность, ажитация, изменение настроения, нарушение сна, гипестезия, парестезия, обморок, амнезия, нарушение внимания, ухудшение памяти, мигрень, паросмия, тремор, вертиго, сухость глаз, ретинальный выпот, нечеткость зрения, ухудшение зрения, звон в ушах, пальпитация, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, носовое кровотечение, заложенность носа, боль в зеве, скопление слизи в дыхательных путях, скопление слизи в придаточных пазухах носа, свистящее дыхание, хейлит, глоссалгия, изъязвления в полости рта, боль в полости рта, стоматит, нарушения со стороны зубов, афтозный стоматит, боль в животе, боль в верхней части живота, запор, гастроэзофагеально-рефлюксная болезнь, геморрой, абдоминальный дискомфорт, вздутие живота, аноректальный дискомфорт, диспепсия, поражение кожи: папулезная сыпь, зудящая сыпь, эритематозная сыпь, пятнистая сыпь, пятнисто-папулезная сыпь, дерматит, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, периферический отек, псориаз, боль в спине, боль в конечностях, мышечные спазмы,мышечная слабость, боль в шее, поллакиурия, эректильная дисфункция, нарушения либидо, дискомфорт в грудной клетке, боль в грудной клетке, недомогание, изменение температуры тела, сухость слизистых полости рта и носа.

• Нечасто (≥ 1/1 000,  < 1/100): гастроэнтерит, пневмония, стафилококковая инфекция, кандидоз, инфекции уха, инфекции кожи, грибковые заболевания кожи, онихомикоз, ринит, ринофарингит, фарингит, инфекции дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, геморрагический диатез, лимфаденопатия, лимфопения, гипертиреоз, гипокалиемия, нарушение аппетита, сахарный диабет, подагра, гиперкальциемия, агрессия, паническая атака, паранойя, суицидальное мышление, аномальное поведение, злость, апатия, спутанность сознания, снижение умственной деятельности, изменение ментального статуса, когнитивные нарушения,  беспокойство, периферическая нейропатия, гиперестезия, летаргия, потеря сознания, невралгия, предобморочное состояние, ишемия сетчатки, ретинопатия, неприятные ощущения в глазу, кровоизлияние в конъюнктиву, конъюнктивит, боль в глазах, зуд в глазах, отечность глаз, отек века, усиленное слезотечение, покраснение глаз,светобоязнь, глухота, дискомфорт в ухе, ухудшение слуха, тахикардия, аритмия, сердечно-сосудистые нарушения, тромбоз глубоких вен, приливы крови, бледность, зябкость конечностей, боль в плевральной области, легочная эмболия, сухость в горле, дисфония, увеличение выделения мокроты в верхних дыхательных путях,образование волдырей во рту и глотке, боль в нижней части живота, гастрит, панкреатит, анальный зуд, колит, дисфагия, изменение цвета каловых масс, усиление перистальти кишечника, кровоточивость десен, боль в деснах, гингивит, глоссит, сухость губ, дисфагия, гиперсаливация, чувствительность зубов, изменение цвета языка, образование язв на языке, прокталгия, кровотечение из прямой кишки, гипербилирубинемия, реакции фоточувствительности, язвы на коже, крапивница, боль в грудной клетке, артрит, боль в костях, отечность суставов, мышечно-скелетная боль, дизурия, никтурия, аменорея, меноррагия, метроррагия, ухудшение процессов заживления, боль в грудной клетке некардиологического происхождения, шум в сердце, повышение частоты сердечных сокращений.

• Редко (≥ 1/10 000, < 1/1 000): эпиглоттит (воспаление надгортанника), средний отит, сепсис, новообразования щитовидной железы (узелковый зоб), гемолиз, саркоидоз, порфирия не острая, биполярное расстройство, попытка суицида, суицид, слуховые галлюцинации, зрительные галлюцинации, психическая декомпенсация, церебральная ишемия, энцефалопатия, отек диска зрительного нерва, острый инфаркт миокарда, мерцание предсердий, ишемическая болезнь сердца, перикардит, перикардиальный выпот, тромбоз вен, плевральный фиброз, ортопноэ, дыхательная недостаточность, нарушение функции поджелудочной железы, холецистит, асперми.

Противопоказания:

• Повышенная чувствительность к боцепревиру или любому другому компоненту препарата

• Аутоиммунный гепатит

• Печеночная недостаточность (функциональный класс В и С по системе Чайлд-Пью, более 6 баллов)

• Комбинированное применение лекарственных препаратов, клиренс которых опосредован действием изоферментов CYP3A4/5, и для которых повышенные плазменные концентрации связаны с серьезными и/или опасными для жизни побочными реакциями. Например, принимаемые перорально препараты мидазолам, амиодарон, астемизол, бепридил, пимозид, пропафенон, хинидин, симвастатин, ловастатин и производные спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргоновин)

• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены)

• Беременность

С осторожностью:

Анемия:

Сообщалось о случаях развития анемии при лечении пэгинтерфероном альфа/рибавирином. Добавление препарата Виктрелис в схему лечения с пэгинтерфероном альфа и рибаирином приводит к дополнительному снижению концентрации гемоглобина в сыворотке крови. Перед началом комбинированной терапии с применением препарата Виктрелис и через 4 и 8 недель лечения, а также в дальнейшем в течение курса лечения при необходимости, требуется провести полный анализ крови. Снижение концентрации гемоглобина в крови до менее 10г/дл может служить основанием для уменьшения дозы или прекращения приема рибавирина и/или назначении терапии эритропоэтином (эпоэтин альфа).

В проспективном рандомизированном контролируемом исследовании частота достижения устойчивого вирусологического ответа и общая переносимость препарата Виктрелис была сопоставима при снижении дозы рибавирина или при приеме эритропоэтина.

Для получения информации относительно уменьшения дозы и/или прерывания лечения рибавирином необходимо обратиться к инструкции по применению препарата рибавирина.

Нейтропения:

В ходе клинических исследований фаз II и III концентрация нейтрофилов составила менее 0,5 х 109 клеток/л у 7% пациентов, получавших лечение комбинацией препарата Виктрелис с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, по сравнению с 4% пациентов, получавших лечение только пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином. У трех пациентов развились связанные с нейтропенией серьезные или жизнеугрожающие инфекции. У двух

пациентов при приеме препарата Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином была зафиксирована угрожающая жизни нейтропения. Перед началом

комбинированной терапии с применением препарата Виктрелис всем пациентам необходимо провести общий анализ крови. Полный анализ крови необходимо проводить через 4, 8 и 12 недель лечения и далее, при наличии клинической целесообразности. В случае снижения концентрации нейтрофилов может потребоваться уменьшение дозы или отмена пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Для получения информации относительно уменьшения дозы и/или прерывания лечения рибавирином необходимо обратиться к инструкции по применению препаратов пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Препараты, содержащие дроспиренон:

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Виктрелис у пациентов, принимающих препараты, содержащие дроспиренон и пациентов, принимающих калиевые диуретики умеренного действия, поскольку возможен риск развития гиперкалиемии. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов контрацепции.

Индукторы изофермента CYP3A4:

Не рекомендуется одновременное применение препарата Виктрелис с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином).

Монотерапия ингибиторами протеазы вируса гепатита С:

На основании результатов клинических исследований, препарат Виктрелис не должен применяться в качестве монотерапии вирусного гепатита С, поскольку существует большая вероятность возникновения резистентности к препарату.

Неизвестно, какое действие окажет препарат Виктрелис на активность последовательно применяемых ингибиторов протеазы вируса гепатита С, включая повторное назначение препарата Виктрелис.

Применение у пациентов с редкими наследственными заболеваниями:

Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, врожденная лактазная недостаточность или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы, не следует принимать препарат Виктрелис.

Взаимодействие с другими лекарствами и алкоголем:

Препарат Виктрелис является сильным ингибитором изофермеитов CYP3A4/5. Одновременное применение препарата Виктрелис и препаратов, в основном метаболизируемых изоферментами CYP3A4/5, может привести к повышению их концентрации в плазме и способствовать усилению или продлению их терапевтического эффекта и появлению нежелательных побочные реакций (см.Таблица 4). Препарат Виктрелис in vitro не ингибирует изофермепты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP2E1 и не индуцирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4/5.

В исследовании лекарственных взаимодействий, включающих дигоксин, препарат Виктрелис показал ограниченную способность ингибировать р-гликопротеин в клинически значимых концентрациях.

Препарат Виктрелис частично метаболизируется под действием изофермента CYP3A4/5. Совместное применение препарата Виктрелис с препаратами, индуцирующими или ингибирующими активность изофермеитов CYP3A4/5, может способствовать увеличению или уменьшению концентрации боцепревира.

В исследованиях in vitro было показано, что боцепревир является субстратом р-гликопротеина.

Препарат Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, противопоказан в случае совместного применения с препаратами, выведение которых в большой степени зависит от активности изофермеитов CYP3A4/5, и для которых повышенные плазменные концентрации связаны с серьезными и/или опасными для жизни нежелательными побочными реакциями. Например, принимаемые перорально препараты мидазолам, амиодарон, астемизол, бепридил, пимозид, пропафенон, хинидин, ловастатин, правастатин и производные соединения спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргоновин).

Состав и свойства:

• Боцепревир 200 мг.

Форма выпуска:

• Капсулы.

Фармакологическое действие:

Препарат Виктрелис содержит в своем составе действующее вещество боцепревир. Боцепревир является ингибитором NS3 протеазы вируса гепатита С (ВГС). Боцепревир ковалентно, но обратимо, связывается с альфа-кетоамидной функциональной группой активного центра сериновой протеазы NS3 (Ser139), что приводит к ипгибированию репликации вируса в инфицированных вирусом гепатита С клетках хозяина.

Противовирусная активность в клеточной культуре:

Противовирусную активность боцепревира оценивали биохимическим анализом, определяя связывание медленных ингибиторов NS3 протеазы и в системе репликона вируса гепатита С. Концентрации боцепревира, при которых наблюдали 50% (IC50) и 90% (IC90) ингибирование вируса, составляли соответственно около 200 нмоль и 400 нмоль при 72-часовом исследовании в культуре клеток. Предполагается, что потеря репликона РНК линейно зависит от времени воздействия боцепревира. Применение препарата Виктрелис в концентрации, соответствующей IC90, в течение 72 ч привело к снижению концентрации РНК в репликоне в 10 раз. Пролонгированная экспозиция привела к снижению концентрации РНК в репликоне в 100 раз к 15 дню. Оценка различных комбинаций боцепревира с интерфероном альфа-2b, которые приводили к 90 % ингибированию репликона РНК, показала аддитивный эффект, при этом никаких признаков синергии или антагонизма не было обнаружено.

Резистентность:

Резистентность вируса к боцепревиру оценивали на основании биохимического анализа и анализа репликонов. Биологическая активность боцепревира снижалась в 2-10 раз при наличии следующих основных аминокислотных замен (RAVs - resistant-associated amino acid variants): V36M, T54A, R155K и V170A, определяющих резистентность. Снижение активности боцепревира более, чем в 50 раз наблюдалось при наличии следующих RAVs: А156Т и A156V. Следует отметить, что репликоны, несущие RAV А156Т, обладают меньшей активностью, чем репликоны, несущие другие RAVs. Кратность увеличения резистентности, обусловленная двойными RAVs, была приблизительно равна кратности увеличения резистентности к препарату для отдельных ассоциированных с RAVs.

При обобщенном анализе данных по пациентам, ранее не получавшим противовирусную терапию и пациентам с неэффективной предшествующей терапией пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином в течение 4 недель и по пациентам с последующим приемом препарата Виктрелис в дозе 800 мг три раза в день в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2Ь и рибавирином в исследованиях III фазы, RAVs были обнаружены у 15% пациентов. У 53 % пациентов, получавших терапию препаратом Виктрелис и не достигших устойчивого вирусологического ответа, RAVs были обнаружены. Наиболее часто (> 25% пациентов) выявляемыми RAVs являлись V36M (61%) и R155K (68%) у пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1а, и Т54А (42%), T54S (37%), A156S (26%) и V170A (32%) - у пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1b. У 6% пациентов, принимавших препарат Виктрелис, чувствительность к интерферону (снижение ≥ 1-log10 вирусной нагрузки на 4 неделе лечения) была связана с наличием меньшего количества RAVs в сравнении с 41 % пациентов, у которых наблюдалось снижение вирусной нагрузки < 1-log10 (низкая чувствительность к интерферону). После окончания курса терапии препаратом Виктрелис у пациентов были взяты образцы крови для анализа на наличие RAVs. У 31 % пациентов более высокая чувствительность к интерферону была связана с обнаружением меньшего количества RAVs в сравнении с 68 % пациентов, у которых на 4 неделе лечения наблюдалось снижение вирусной нагрузки < 1-log10. При обобщенном анализе количество RAVs перед началом терапии, по-видимому, не имело значимой связи с ответом на лечение у пациентов, принимавших препарат Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином.

Результаты продолжающегося долгосрочного исследования пациентов, не достигших устойчивого вирусологического ответа при медиане продолжительности наблюдения около 2 лет, позволяют предположить, что после окончания терапии препаратом Виктрелис, с течением времени RAVs могут вернуться к "дикому" типу вируса.

Оценка влияния препарата Виктрелис на интервал QТс:

В рандомизированном многодозовом плацебо- и активно-контролируемом перекрестном исследовании проводили оценку боцепревира в отношении его возможного влияния на QT/QTc интервалы при применении в сверхтерапевтических (1200 мг три раза в день) и терапевтических (800 мг три раза в день) дозах у 36 здоровых добровольцев.

Существенных различий в QTc-интервалах между группами участников, получавших боцепревир и плацебо, не выявлено.

Условия хранения:

Хранить при температуре от 2° до 8° С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности - 2 года.

Общая информация

• Форма продажи:

  по рецепту
• Действующее в-о:

  Боцепревир