Синерпен

Состав и форма выпуска:

пор. д/п инф. р-ра 500 мг + 500 мг фл., № 1

 Имипенем500 мг  Циластатина натрия500 мг

№ UA/9191/01/01 от 12.12.2008 до 12.12.2013

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика. Синерпен состоит из 2 компонентов: имипенема — первого представителя нового класса β-лактамных антибиотиков и циластатина натрия — специфического ингибитора фермента, блокирующего метаболизм имипенема в почках и существенным образом повышающего концентрацию неизмененного имипенема в мочевыводящих путях. Количественное соотношение имипенема и циластатина натрия в Синерпене — 1:1.Имипенем является мощным ингибитором синтеза клеточной стенки бактерии, оказывает бактерицидное действие в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных патогенных микроорганизмов.Имипенем наряду с цефалоспоринами последних поколений и пенициллинами имеет широкий спектр действия против грамотрицательных штаммов, но его отличительной чертой является высокая активность против грамположительных видов, в отношении которых ранее отмечалась активность только β-лактамных антибиотиков узкого спектра действия. Спектр активности препарата охватывает Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis и Bacteroides fragilis, разную по составу и проблемную в клиническом плане группу возбудителей, устойчивых, как правило, к другим антибиотикам.Имипенем устойчив к β-лактамазам бактерий, благодаря чему эффективен в отношении большого количества микроорганизмов, таких как Pseudomonas aeruginosa, виды Serratia и Enterobacter, устойчивых к большинству β-лактамных антибиотиков.Антибактериальный спектр препарата более широкий по сравнению с известными антибиотиками и охватывает все клинически значимые патогенные микроорганизмы. Имипенем, как правило, эффективен in vitro в отношении следующих микроорганизмов:грамотрицательные аэробные бактерии: Achromobacter spp., Acinetobacter spp., Aeromonas hydrophila, Alcaligenes spp., Bordetella bronchicanis, Bordetella bronchiseptica, Bordetella pertussis, Brucella melitensis, Campylobacter spp., Capnocytophaga spp., Citrobacter spp., Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Eikenella corrodens, Enterobacter spp., Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу), Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella spp., Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella spp., Morganella morganii (ранее Proteus morganii), Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Neisseria meningitidis, Pasteurella spp., Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri (ранее Proteus rettgeri), Providencia stuartii, Pseudomonas spp1., Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas pseudomallei, Pseudomonas putida, Pseudomonas stutzeri, Salmonella spp., Salmonella typhi, Serratia spp., Serratia proteamaculans (ранее Serratia liquefaciens), Serratia marcescens, Shigella spp., Yersinia spp. (ранее Pasteurella), Yersinia enterocolitica, Yersinia pseudotuberculosis. 1Xanthomonas maltophilia (ранее Pseudomonas maltophilia) и некоторые штаммы Pseudomonas cepacia в целом нечувствительны к Синерпену.Грамположительные аэробные бактерии: Bacillus spp., Enterococcus faecalis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, Nocardia spp., Pediococcus spp., Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus группа C, Streptococcus группа G, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Viridans streptococci (включая α- и γ-гемолитические штаммы).Enterococcus faecium и устойчивые к метициллину стафилококки нечувствительны к Синерпену.Грамположительные анаэробные бактерии: Actinomyces spp., Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Clostridium perfringens, Eubacterium spp., Lactobacillus spp., Mobiluncus spp., Microaerophilic streptococcus, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp. (включая P. acnes); грамотрицательные анаэробные бактерии: Bacteroides spp., Bacteroides distasonis, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Bilophila wadsworthia, Fusobacterium spp., Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas asaccharolytica (ранее Bacteroides asaccharolyticus), Prevotella bivia (ранее Bacteroides bivius), Prevotella disiens (ранее Bacteroides disiens), Prevotella intermedia (ранее Bacteriodes intermedius), Bacteroides melaninogenica (ранее Bacteroides melaninogenicus), Veillonella spp..Другие: Mycobacteium fortuitum, Mycobacterium smegmatis.Тесты in vitro показали, что имипенем действует синергично с аминогликозидами против некоторых изолятов Pseudomonas aeruginosa.Фармакокинетика. При в/в введении препарата на протяжении 20 мин максимальная концентрация имипенема составляет 14–24 мг/мл для дозы 250 мг, 21–58 мг/мл — для дозы 500 мг и 41–83 мг/мл — для дозы 1000 мг. При таком дозировании уровень имипенема в плазме крови снижается до 1 мкг/мл и ниже через 4–6 ч. Максимальная концентрация циластатина в плазме крови после 20-минутного в/в введения Синерпена составляет 15–25 мг/мл для дозы 250 мг, 31–49 мг/мл — для дозы 500 мг и 56–88 мг/мл — для дозы 1000 мг.Период полувыведения обоих компонентов препарата составляет около 1 ч. Имипенем приблизительно на 20% связывается с белками плазмы крови, циластатин — на 40%. Около 70% введенного имипенема выявляют в моче в течение 10 ч, после чего прекращается дальнейшая экскреция препарата с мочой. Концентрация имипенема в моче >10 мг/мл сохраняется до 8 ч после в/в введения имипенема и циластатина в дозе 500 мг. Около 70% введенной натриевой соли циластатина определяют в моче в пределах 10 ч после в/в введения имипенема и циластатина.При введении препарата каждые 6 ч пациентам с нормальной функцией почек кумуляции имипенема и циластатина в плазме крови или моче не происходит.У здоровых добровольцев пожилого возраста (65–75 лет с нормальной функцией почек) при однократном в/в введении в течение 20 мин 500 мг имипенема и 500 мг циластатина фармакокинетика препарата соответствует таковой у пациентов с нарушением функции почек легкой степени, для которых нет необходимости в коррекции дозы. Период полувыведения имипенема и циластатина из плазмы крови составляет 91±7 и 69±15 мин соответственно. При многократном введении препарата фармакокинетика имипенема и циластатина не изменяется, кумуляция отсутствует.При изолированном введении имипенем метаболизируется в почках дегидропептидазой-1, поэтому в моче определяется в относительно низкой концентрации. Натриевая соль циластатина ингибирует данный фермент, чем эффективно предупреждает почечный метаболизм имипенема, поэтому при сочетанном введении имипенема и циластатина в моче достигаются адекватные антибактериальные уровни имипенема.После в/в введения имипенема и циластатина в дозе 1 г измеряемые концентрации имипенема выявляют в различных тканях и жидкостях (средах) организма, перечисленных ниже (табл. 1).Таблица 1Концентрация имипенема в различных тканях и жидкостях организма

Ткань или жидкость (среда) организмаКонцентрация имипенема, мг/мл или мкг/гДиапазон колебания концентрации Стекловидное тело3,4 (через 3,5 ч после введения)2,88–3,6 Водянистая влага глаза2,99 (через 2 ч после введения)2,4–3,9 Легочная ткань5,6 (в среднем)3,5–15,5 Мокрота2,1– Плевральная жидкость22– Перитонеальная жидкость23,9±5,3 (через 2 ч после введения– Желчь5,3 (через 2,25 ч после введения)4,6–6 СМЖ (при отсутствии воспаления)1 (через 4 ч после введения)0,26–2 СМЖ (при наличии воспаления)2,6 (через 2 ч после введения)0,5–5,5 Фаллопиевы трубы13,6– Эндометрий11,1– Миометрий5– Кость2,60,4–5,4 Интерстициальная жидкость16,410–22,6 Кожа4,4– Фасция4,4–

Почечная недостаточность. При клиренсе креатинина ≤5 мл/мин имипенем и циластатин не применяют, если на протяжении 48 ч не начнется гемодиализ. У пациентов на гемодиализе имипенем и циластатин применяют только тогда, когда ожидаемая польза от терапии превышает потенциальный риск возникновения судорог.Пациенты пожилого возраста. Как правило, возраст не влияет на переносимость и эффективность Синерпена. Дозу препарата определяют индивидуально, учитывая степень тяжести инфекции, чувствительность возбудителя к препарату, клиническое состояние пациента и функцию почек.

Показания:

лечение полимикробных и смешанных аэробно-анаэробных инфекций, а также первичная терапия до определения микроорганизма-возбудителя:•внутрибрюшные инфекции;•инфекции нижних дыхательных путей;•гинекологические инфекции;•инфекции мочевыводящих путей;•инфекции костей и суставов;•инфекции кожи и мягких тканей.Профилактика послеоперационных инфекций при запланированных оперативных вмешательствах с инфицированием или риском инфицирования или в случаях, когда распространение послеоперационной инфекции может иметь тяжелые проявления.

Применение:

суточную дозу и способ введения Синерпена определяют в зависимости от типа и степени тяжести инфекции; доза распределяется на несколько равных частей; учитывают степень чувствительности возбудителя(ей), состояние функции почек и массу тела. Приведенные дозы рассчитаны на массу тела ≥70 кг.В рекомендациях относительно дозирования Синерпена указано необходимое для введения количество имипенема, а также эквивалентное количество циластатина.1 флакон Синерпена эквивалентен 500 мг безводного имипенема и 500 мг циластатина.Введение Препарат назначают только в/в! Доза Синерпена определяется врачом в зависимости от тяжести инфекции, чувствительности микроорганизмов и состояния пациента.Суточная доза составляет 1–2 г, вводимая в 3–4 приема (табл. 2). При инфекциях, вызванных менее чувствительными организмами, суточная доза может быть повышена до максимальной — 50 мг/кг массы тела в сутки, но не должна превышать 4 г в сутки.Синерпен в дозе 500 мг вводят в/в на протяжении 20–30 мин, дозу 1000 мг — на протяжении 40–60 мин. Если во время введения у пациента развивается тошнота, скорость инфузии снижают.Таблица 2

Режим дозирования

Синерпена

Степень тяжести инфекцииДоза, мгИнтервал между инфузиями, чСуточная доза, г Легкая25061 Средней тяжести50081,5 Тяжелая (высокочувствительные штаммы)50062 Тяжелая и/или угрожает жизни (менее чувствительные штаммы, прежде всего некоторые штаммы Pseudomonas aeruginosa)100010008634

Для пациентов с массой тела <70 кг дозу пропорционально снижают.Имипенем/циластатин успешно применяли в виде монотерапии у онкологических пациентов со сниженным иммунитетом при подтвержденных или подозреваемых инфекциях, таких как сепсис.Для профилактики послеоперационных инфекций у взрослых 1 г Синерпена вводят в/в после анестезии и еще 1 г через 3 ч. При оперативных вмешательствах с высоким риском развития инфекционных осложнений (колоректальная хирургия) можно применять 2 дополнительные дозы по 0,5 г через 8 и 16 ч после анестезии.Почечная недостаточность Как и при сохранной функции почек, дозу устанавливают в зависимости от тяжести инфекции. Максимальная доза для пациентов с разной степенью нарушения функции почек приведена в табл. 3. Приведенные дозы рассчитаны для пациентов с массой тела >70 кг. Для пациентов с меньшей массой тела необходимо пропорционально снижать дозу препарата.Таблица 3Дозы Синерпена для в/в применения у взрослых при нарушении функции почек и с массой тела >70 кг1

Суточная доза, гКлиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) 41–7021–406–20 1250 мг каждые 8 ч250 мг каждые 12 ч250 мг каждые 12 ч 1,5250 мг каждые 6 ч250 мг каждые 8 ч250 мг каждые 12 ч 2500 мг каждые 8 ч250 мг каждые 6 ч250 мг каждые 12 ч 3500 мг каждые 6 ч500 мг каждые 8 ч500 мг каждые 12 ч 4750 мг каждые 8 ч500 мг каждые 6 ч500 мг каждые 12 ч

1Для больных с массой тела <70 кг дозу пропорционально снижают.У пациентов с клиренсом креатинина ≤5 мл/мин Синерпен не применяют, если на протяжении 48 ч не будет начат гемодиализ.Имипенем/циластатин выводится путем гемодиализа. Следует вводить Синерпен сразу же после гемодиализа и через 12-часовые интервалы после этого. Проводят тщательный мониторинг состояния пациентов, находящихся на диализе, особенно с сопутствующими заболеваниями ЦНС; Синерпен применяют при условии, если ожидаемая польза от терапии превышает потенциальный риск развития судорог.Нет данных о применении имипенема/циластатина у пациентов, которые находятся на перитонеальном диализе.Дети. Детям в возрасте 3 мес и старше (масса тела <40 кг) показан препарат в дозе 15 мг/кг, интервал между инфузиями — 6 ч, суточная доза составляет 60 мг/кг. Максимальная суточная доза не должна превышать 2 г. Детям с массой тела >40 кг применяют дозу, как у взрослых.Нет данных в отношении применения препарата у детей в возрасте младше 3 мес или при нарушении функции почек.Имипенем/циластатин не рекомендуют применять для лечения менингита. При подозрении на менингит применяют соответствующий антибиотик.Синерпен можно применять у детей с сепсисом, если нет подозрения на менингит.Приготовление р-ра для в/в введения Р-р Синерпена бесцветный или желтый, колебание цвета в этом диапазоне не влияет на качество препарата.Согласно требованиям клинической и фармацевтической практики, имипенем и циластатин для инъекций вводят незамедлительно после приготовления. Восстановленный имипенем и циластатин для инъекций сохраняют эффективность на протяжении 4 ч при температуре до 25 °C или 24 ч в холодильнике (ниже 4 °C), если применяется один из следующих растворителей:•0,9% р-р натрия хлорида для инъекций;•5% р-р глюкозы для инъекций;•10% р-р глюкозы для инъекций;•5% р-р глюкозы и 0,9% р-р натрия хлорида для инъекций;•5% р-р глюкозы для инъекций с 0,225% солевым р-ром;•5% р-р глюкозы для инъекций с 0,45% солевым р-ром;•5% р-р глюкозы для инъекций с 0,15% р-ром калия хлорида;•5% р-р маннитола;•10% р-р маннитола.Р-р Синерпена не замораживать!Синерпен не следует смешивать с другими антибиотиками или добавлять к другим антибиотикам. Синерпен можно вводить одновременно с аминогликозидами.Для приготовления р-ра Синерпена (в/в введение) во флакон необходимо добавить растворитель, содержимое взболтать до получения прозрачного р-ра (табл. 4).Таблица 4

 Необходимый объем растворителяКонцентрация Синерпена Доза Синерпена (500 мг имипенема)100 мл5 мг/мл имипенема

Противопоказания:

повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Побочные эффекты:

У взрослых: местные реакции: эритема, боль и инфильтрат в месте введения препарата, тромбофлебит;аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница, полиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, ангионевротический отек; редко — токсический эпидермальный некролиз, эксфолиативный дерматит, кандидоз, повышение температуры тела, включая медикаментозную лихорадку, анафилактические реакции;со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, окраска зубов и/или языка, геморрагический колит, гастроэнтерит, боль в животе, глоссит, изжога, гиперсаливация, псевдомембранозный колит;со стороны системы крови: эозинофилия, лейкопения, нейтропения, включая агранулоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитоз, снижение уровня гемоглобина и удлинение протромбинового времени, может отмечаться положительная прямая реакция Кумбса;со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня АлАТ, АсАТ, билирубина и/или ЩФ в плазме крови, гепатит (включая гепатит с молниеносным течением), печеночная недостаточность, желтуха;со стороны почек: олигурия/анурия, полиурия; редко — ОПН; наблюдали повышение уровня креатинина и азота мочевины в плазме крови, изменение цвета мочи. Связь имипенема/циластатина с нарушением функции почек оценить было сложно, поскольку обычно присутствовали факторы, приводящие к преренальной азотемии или к нарушению функции почек;со стороны ЦНС: энцефалопатия, тремор, спутанность сознания, миоклонус, парестезия, вертиго, головная боль, психические расстройства (включая галлюцинации), головокружение, судороги, сонливость;со стороны сердечно-сосудистой системы: пальпитация, тахикардия, артериальная гипотензия;со стороны дыхательной системы: ощущение дискомфорта в груди, одышка, гипервентиляция, боль в грудном отделе позвоночника;со стороны органов чувств: потеря слуха, шум в ушах, дисгевзия;общие реакции: полиартралгия, астения/слабость, лихорадка;со стороны лабораторных показателей: гипонатриемия, гиперкалиемия и гиперхлоремия, повышение уровня азота мочевины и креатинина в плазме крови, протеинурия, эритроцитурия, лейкоцитурия, билирубинурия и уробилиноген в моче.У детей. В клинических исследованиях применения препарата у детей в возрасте ≥3 мес отмечены следующие побочные эффекты:со стороны ЖКТ: диарея, гастроэнтерит, рвота, кандидоз слизистой оболочки ротовой полости;аллергические реакции: сыпь;со стороны мочевыделительной системы: олигурия/анурия, изменение цвета мочи;со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, флебит;со стороны ЦНС: судороги;местные реакции: раздражение в месте инъекции.

Особые указания:

при применении большинства β-лактамных антибиотиков сообщалось о тяжелых побочных эффектах (включая анафилаксию).Есть клинические и лабораторные данные о перекрестной аллергии между имипенемом и циластатином и другими β-лактамными антибиотиками, пенициллинами и цефалоспоринами, поэтому до начала лечения Синерпеном следует выяснить аллергологический анамнез пациента в отношении β-лактамных антибиотиков.При применении различных антибиотиков может развиться псевдомембранозный колит от легкой до тяжелой, угрожающей жизни, степени. Имипенем и циластатин для инъекций применяют с осторожностью при наличии заболеваний ЖКТ в анамнезе, особенно колита. Развивающуюся во время терапии препаратом диарею расценивают как проявление псевдомембранозного колита. Хотя исследования показывают, что токсин Clostridium difficile является одной из главных причин ассоциированного с антибиотиками колита, следует рассматривать и другие причины.Как и при терапии другими антибиотиками группы β-лактамов, при применении Синерпена в лекарственной форме для в/в инфузии описаны такие побочные эффекты со стороны ЦНС, как миоклония, спутанность сознания или судороги, особенно при превышении рекомендуемых доз в зависимости от функции почек и массы тела. Эти нарушения отмечали у пациентов с поражениями ЦНС (травма головного мозга или эпиприступы в анамнезе) и/или у пациентов с нарушением функции почек ввиду возможной кумуляции препарата; у данных пациентов следует придерживаться рекомендуемых доз и режима лечения. Терапию антиконвульсантами продолжают у пациентов с подтвержденным судорожным синдромом.Если на протяжении терапии Синерпеном возникают фокальный тремор, миоклония или судорожные приступы, устанавливают неврологический статус пациента с назначением противосудорожной терапии, если до этого не была назначена. Если нарушения со стороны ЦНС не купируются, дозу Синерпена снижают или отменяют препарат.Синерпен не применяют при клиренсе креатинина ≤5 мл/мин/1,73 м2 за исключением тех случаев, когда через 48 ч запланировано проведение гемодиализа. Для пациентов, которые находятся на гемодиализе, Синерпен применяют при условии, если ожидаемый положительный эффект от терапии превышает потенциальный риск развития судорог.Период беременности и кормления грудью. Применение Синерпена в период беременности не изучалось, поэтому препарат применяют, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.Не известно, проникает ли препарат в грудное молоко. В случае необходимости применения препарата кормление грудью прекращают.Дети. Недостаточно клинических данных в отношении применения Синерпена у детей в возрасте младше 3 мес или у детей с нарушением функции почек (креатинин плазмы крови >2 мг/дл), поэтому в педиатрической практике применять препарат не следует.Нет данных о влиянии препарата на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с механизмами, но принимают во внимание возможное развитие побочных эффектов со стороны ЦНС (головокружение, психические расстройства, судорожные приступы).

Взаимодействия:

при сочетанном применении ганцикловира с имипенемом и циластатином возникали судороги; препараты не следует применять одновременно, если потенциальная польза не превышает возможный риск.Доказано, что при сочетанном применении с пробенецидом уровень в плазме и период полувыведения циластатина увеличиваются в 2 раза, что практически не влияет на его выявление в моче; пробенецид вызывает минимальное повышение уровня в плазме и периода полувыведения имипенема, а выявление в моче активного имипенема снижается до 60% от введенной дозы.Имипенем и циластатин для инъекций химически несовместимы с лактатом, для растворения препарата не применяют р-ры, содержащие лактат. Но Синерпен можно вводить с помощью системы для в/в введения, по которой вводился р-р лактата. Синерпен не следует смешивать или добавлять к другим антибиотикам.

Передозировка:

нет данных в отношении передозировки имипенема и циластатина. Возможно усиление побочных эффектов.Лечение симптоматическое, введение препарата прекращают.

Условия хранения:

в защищенном от света месте при температуре до 25 °C. Не замораживать! Приготовленный р-р хранят при температуре не выше 25 °C не более 4 ч или в холодильнике при температуре не выше 4 °C не более 24 ч.

Общая информация

• Производитель:

  Ранбакси