Сигнифор

О препарате

Сигнифор - гипофизарный, гипоталамический гормон.

Показания и дозировка

Показания препарата Сигнифор:

Лечение взрослых пациентов с болезнью Кушинга, в которых хирургическое вмешательство не является оптимальным или было неудачным.

дозировка

Рекомендованная начальная доза Сигнифору для взрослых составляет 0,6 мг в виде подкожных инъекций дважды в сутки.

Через два месяца после начала терапии Сигнифором пациентов необходимо обследовать, чтобы оценить клиническую пользу. Пациенты, у которых отмечается клинически значимое снижение уровня свободного кортизола мочи [ВКС], должны продолжать прием Сигнифору до тех пор, пока лечение будет приносить пользу. Повышение дозы до 0,9 мг можно рассмотреть на основе ответа на лечение, если длительное применение дозы 0,6 мг хорошо переносилось пациентом. Если у пациентов не наблюдается ответа на терапию Сигнифором после двух месяцев лечения, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Контроль нежелательных реакций во время лечения может потребовать временного уменьшения дозы Сигнифору. Рекомендуется снижение дозы на 0,3 мг дважды в сутки.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Данные по применению Сигнифору пациентам в возрасте от 65 лет ограничены, но доказательств, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы у таких пациентов нет.

Нарушение функции почек

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Нарушение функции печени

Коррекция дозы у пациентов с легким нарушением функции печени не требуется (класс А по Чайлд-Пью). Рекомендованная начальная доза для пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью) составляет 0,3 мг дважды в сутки. Максимальная рекомендованная доза для этих пациентов составляет 0,6 мг дважды в сутки. Сигнифор не следует применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью).

способ применения

Сигнифор предназначен для подкожного введения с помощью самоинъекциями. Врач или медицинская сестра должен проинструктировать пациентов о том, как подкожно вводить Сигнифор.

Следует избегать инъекций в том же месте в течение двух последовательных инъекций. Не следует использовать участки с признаками воспаления или раздражения. Местами Предпочитаемые при выполнении подкожных инъекций, является верхняя часть бедра и живота (за исключением пупка или линии талии).

Передозировка

Передозировка препарата Сигнифор:

В исследовании с участием здоровых добровольцев применялись дозы до 2,1 мг дважды в сутки, при этом нежелательной реакцией, которая наблюдалась с высокой частотой, была диарея.

В случае передозировки рекомендуется начать соответствующее поддерживающее лечение, определяется клиническим состоянием пациента и проводится до исчезновения симптомов.

Побочные эффекты

Побочные реакции препарата Сигнифор:

Со стороны крови и лимфатической системы Часто: Анемия

Со стороны эндокринной системы Часто: надпочечниковой недостаточности Расстройства обмена веществ и питания Очень часто: гипергликемия, сахарный диабет Части: Пониженный аппетит, сахарный диабет II типа

Со стороны нервной системы Часто: головная боль

Со стороны сердца Часто: Синусовая брадикардия, пролонгация QT

Со стороны сосудов Часто: артериальная гипотензия

Со стороны пищеварительного тракта Очень часто: диарея, боль в животе, тошнота Часто: рвота, боль в верхних отделах живота

Со стороны печени и желчевыводящих путей Очень часто: Холелитиаз

Со стороны кожи и подкожных тканей Часто: алопеция, зуд

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной тканиЧастые: миалгия, артралгия

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата Очень часто: Реакции в месте инъекции, утомляемость Отклонение от нормы, выявленные в результате анализа Очень часто: Повышение уровня гликозилированного гемоглобина Часто: Повышение уровня гамма-глутаматтрансферазы, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня липазы, повышение уровня глюкозы крови, повышение уровня амилазы крови, удлинение протромбинового времени

_______________________________________________________________________________________

Описание отдельных нежелательных реакций

Расстройства обмена глюкозы

Наиболее частым отклонением от нормы лабораторных показателей степени 3 (23,2% пациентов) у пациентов с болезнью Кушинга, которые принимали участие в исследовании фазы Ш, было повышение уровня глюкозы. Средний уровень глюкозы в плазме крови натощак часто рос в течение первого месяца лечения, а в последующие месяцы снижался и стабилизировался. Показатели уровня глюкозы в плазме крови натощак и HbA _1c конечно снижались в течение 28 дней после прекращения лечения пасиреотидом, но оставались выше исходных значений. Данные длительного наблюдения отсутствуют.При назначении Сигнифору сообщалось об одном случае кетоза и один случай кетоацидоза.

Рекомендуется мониторинг уровня глюкозы в крови у пациентов, применяющих Сигнифор.

Со стороны пищеварительного тракта

При лечении Сигнифором часто сообщалось о расстройствах со стороны пищеварительного тракта. Эти явления были обычно низкой степени тяжести, не требовали вмешательства и проходили при продолжении лечения.

Реакции в месте инъекции

Сообщалось о реакции в месте инъекции в 13,6% пациентов, участвовавших в исследовании фазы ИИИ при болезни Кушинга. Явления, которые наблюдались чаще, были местный боль, эритема, гематома, кровоизлияние и зуд. Эти явления спонтанно проходили, не требуя вмешательства.

печеночные ферменты

Сообщалось о транзиторное повышение уровня печеночных ферментов на фоне применения аналогов соматостатина, также наблюдалось у пациентов, принимавших пасиреотид в ходе клинических исследований. Повышение в основном было асимптомно, с низкой степенью и обратимым при продолжении лечения. Пациенты выздоровели без клинических последствий, а результаты тестов на функции печени вернулись к исходным значениям после отмены лечения.

Рекомендуется мониторинг уровня печеночных ферментов до и во время лечения Сигнифором соответствии с клиническими стандартами.

Ферменты поджелудочной железы

У пациентов, принимавших пасиреотид в ходе клинических исследований, наблюдалось асимптоматическое повышение уровня липазы и амилазы. Повышение было преимущественно низкой степени и мало обратимый характер при продолжении лечения.

Противопоказания

Противопоказания препарата Сигнифор:

Повышенная чувствительность к действующему веществу, лактозы или к любой из вспомогательных веществ. Тяжелое нарушение функции печени (класс С по Чайлд-Пью).

Взаимодействие с другими лекарствами и алкоголем

Ожидаемая фармакокинетическая взаимодействие, что приводит влияние на пасиреотид

В исследованиях in vitro показано, что пасиреотид является субстратом Р-гликопротеина. Поэтому существует возможность, что мощные ингибиторы Р-гликопротеина, например кетоконазол, циклоспорин, верапамил, кларитромицин, повышают концентрацию пасиреотиду, но клиническое значение этого возможного эффекта неизвестно.

Влияние ингибитора Р-гликопротеина на фармакокинетику подкожно введенного пасиреотиду был опробован в исследовании взаимодействия совместного введения верапамила у здоровых добровольцев. Никаких изменений в уровне или степени наличии пасиреотиду не наблюдалось.

Ожидаемая фармакокинетическая взаимодействие, что приводит влияние на другие лекарственные средства

Пасиреотид может снижать относительную биодоступность циклоспорина. При одновременном применении пасиреотиду и циклоспорина может потребоваться коррекция дозы циклоспорина с целью поддержания терапевтической концентрации.

Ожидаемые фармакодинамические взаимодействия

Лекарственные средства, пролонгируют интервал QT

Пасиреотид следует применять с осторожностью пациентам, которые одновременно принимают лекарственные средства, пролонгируют интервал QT, такими как антиаритмические средства класса Iа (например хинидин, прокаинамид, дизопирамид), антиаритмические средства класса III (например амиодарон, дронедарон, соталол, дофетилида, ибутилид), некоторые антибактериальные средства (эритромицин, инъекции пентамидина, кларитромицин, моксифлоксацин), некоторые антипсихотические средства (например хлорпромазин, тиоридазин, флуфеназин, пимозид, галоперидол, тиаприд, амисульприд, сертиндол, метадон), некоторые антигистаминные средства (например терфенадин, астемизол, мизоластин), антималярийные средства (например хлорохин, галофантрин, люмефантрин), некоторые антигрибковые средства (кетоконазол, за исключением шампуня).

Лекарственные средства, вызывающие брадикардию

Клинический мониторинг сердечного ритма, особенно в начале лечения, рекомендуется пациентам, которые получают пасиреотид одновременно с лекарственными средствами, вызывающими брадикардию, такими как бета-блокаторы (например метопролол, картеолол, пропранолол, соталол), антихолинергические средства (например ипратропиум бромид, оксибутинин) , некоторые блокаторы кальциевых каналов (например верапамил, дилтиазем, бепридил), антиаритмические средства.

Инсулин и противодиабетические лекарственные средства

Коррекция дозы (снижение или повышение) инсулина и противодиабетических лекарственных средств (например метформина, лираглутид, вилдаглиптину, натеглинид) может потребоваться при одновременном применении с пасиреотидом.

Состав и свойства

действующее вещество: pasireotide;

1 мл 0,3, 0,6 или 0,9 мг пасиреотиду (в форме пасиреотиду диаспартату)

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), кислота винная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Форма выпуска: Раствор для инъекций.

Фармакологическое действие:

Фармакодинамика.

механизм действия

Пасиреотид - циклогексапептид, инъекционный аналог соматостатина. Подобно природных пептидных гормонов соматостатина-14 и соматостатина-28 (также известных как фактор, тормозящий выделение соматотропина [SRIF]) и других аналогов соматостатина, пасиреотид реализует свою фармакологическое действие путем связывания с рецепторами соматостатина. Известны пять подтипов человеческих рецепторов соматостатина: hsst1, 2, 3, 4 и 5. При нормальных физиологических условиях эти подтипы рецепторов экспрессируются в различных тканях. Аналоги соматостатина с разной мощностью связываются с рецепторами hsst (см. Таблицу). Пасиреотид с высокой аффинностью связывается с четырьмя из пяти рецепторов hsst.

Таблица

Аффинность связывания соматостатина (SRIF-14), пасиреотиду, октреотида и ланреотида с пятью человеческими подтипами рецепторов sst (hsst1-5)

препарат	hsst1	hsst2	hsst3	hsst4	hsst5
соматостатин (SRIF-14)	0,93 + 0,12	0,15 + 0,02	0,56 + 0,17	1,5 + 0,4	0,29 + 0,04
Пасиреотид	9,3 ± 0,1	1,0 ± 0,1	1,5 ± 0,3	> 1000	0,16 ± 0,01
октреотид	280 ± 80	0,38 ± 0,08	7,1 ± 1,4	> 1000	6,3 ± 1,0
Лантреотид	180 ± 20	0,54 ± 0,08	14 ± 9	230 ± 40	17 + 5

Результаты представлены в виде среднего значения + среднее значение стандартной ошибки (ССП) IC50, выраженного в нмоль / л.

фармакодинамические эффекты

Рецепторы соматостатина экспрессируются во многих тканях, особенно в нейроэндокринных опухолях, при которых наблюдается избыточная секреция гормонов, в том числе АКТГ при болезни Кушинга.

In vitro исследования показали, что кортикотропного опухолевые клетки, взятые у пациентов с болезнью Кушинга, демонстрируют выраженную экспрессию hsst5, тогда как рецепторы других подтипов либо не экспрессируются или экспрессируются незначительно. Пасиреотид связывает и активирует четыре из пяти hsst, особенно hsst5, в кортикотропного АКТГ-продуцирующих аденомах, приводя к ингибирования секреции АКТГ.

Фармакокинетика .

всасывания

У здоровых добровольцев пасиреотид быстро всасывался, достигая максимальной концентрации в плазме крови C _max в течение 0,25-0,5 часа. C _max и AUC были примерно пропорциональны дозе после однократного и многократного введения препарата.

Исследований с целью оценки биодоступности пасиреотиду у людей не проводилось.

распределение

У здоровых добровольцев пасиреотид широко распределялся с большим видимым объемом распределения (Vz / F> 100 литров). Распределение между клетками крови и плазмой не зависит от концентрации и показывает, что пасиреотид локализуется преимущественно в плазме крови (91%).Связывание с белками плазмы умеренным (88%) и не зависит от концентрации.

На основе данных исследований in vitro пасиреотид является субстратом ефлюксного транспортера Р-гликопротеина. На основе данных исследований in vitro пасиреотид не является субстратом ефлюксного транспортера BCRP (протеин, резистентный к терапии рака молочной железы) и инфлюксних транспортеров ОСТ1 (транспортер органических катионов 1), ОАТР (полипептид, транспортирующий органические анионы) 1В1, 1ВЗ или 2В1. Пасиреотид также не является ингибитором ОАТР1, 1В1 или 1ВЗ.

Метаболизм

Пасиреотид является высокостабильным в метаболическом отношении. Данные исследований in vitroсвидетельствуют, что пасиреотид не является субстратом, ингибитором или индуктором любых основных ферментов CYP450. У здоровых добровольцев пасиреотид преимущественно находят в неизмененном виде в плазме крови, моче и кале.

вывод

Пасиреотид выводится преимущественно путем печеночного клиренса (билиарная экскреция) с незначительным участием почечного пути выведения. В исследовании ADME (всасывание, распределение, метаболизм, выведение) у людей 55,9 ± 6,63% радиоактивной дозы возобновлялось в течение первых 10 дней после введения, включая 48,3 ± 8,16% радиоактивности в кале и 7,63 ± 2 , 03% в моче.

Пасиреотид демонстрирует низкий клиренс (CL / F ~ 9 литров / час) у здоровых добровольцев и ~ 3,8 литров / час у пациентов с болезнью Кушинга. На основе коэффициента кумуляции AUC рассчитан эффективный период полувыведения T _{1 / 2eff} у здоровых добровольцев был примерно 12:00.

Линейность и зависимость от времени

У пациентов с болезнью Кушинга пасиреотид демонстрирует линейную и независимую от времени фармакокинетику в диапазоне доз от 0,3 мг до 1,2 мг 2 раза в сутки. Популяционный фармакокинетический анализ предполагает, что 90% равновесное состояние у пациентов с болезнью Кушинга на основе C _max и AUC достигается через 1,5 и 15 дней соответственно.

Пациенты с нарушением функции почек

Клинических исследований с участием пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Однако у людей почечный клиренс играет минимальную роль в выведении пасиреотиду. Нет оснований ожидать, что умеренное нарушение функции почек иметь существенное влияние на уровень циркулирующего пасиреотиду, но нельзя исключить, что системная экспозиция повышаться при тяжелом нарушении функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

В клиническом исследовании с участием пациентов с нарушением функции печени (классы А, В и С по Чайлд-Пью) статистически значимую разницу было обнаружено у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени (класс В и С по Чайлд-Пью) . У пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени AUC _inf росла на 60% и 79%, C _max - на 67% и 69%, а CL / F снижался на 37% и 44% соответственно.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Установлено, что возраст был ковариатою в популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с болезнью Кушинга. С увеличением возраста наблюдалось уменьшение общего клиренса и рост фармакокинетического экспозиции. При исследовании возрастного диапазона 18-73 лет ожидается, что площадь под кривой в состоянии равновесия для одного дозового интервала 12:00 (AUC_ss ) колеблется с 86% до 111% от таковой для типичного пациента в возрасте 41 год. Такое изменение является умеренной и рассматривается как имеющая минимальное значение, учитывая широкий возрастной диапазон, в рамках которого наблюдался эффект.

Данные по пациентов с болезнью Кушинга старше 65 лет ограничены, но не свидетельствуют о каких клинически значимые различия по безопасности и эффективности по сравнению с младшими пациентами.

демографические характеристики

Популяционный фармакокинетический анализ Сигнифору свидетельствует, что расовая принадлежность и пол не влияют на фармакокинетические показатели препарата.

Установлено, что масса тела была ковариатою в популяционном фармакокинетическом анализе ву пациентов с болезнью Кушинга. Прогнозируется, что для диапазона 60-100 кг уменьшения AUC _ss с увеличением веса составит примерно 27%, что оценивается как умеренное и имеет минимальное клиническое значение.

Условия хранения: Хранить Сигнифор следует при температуре не выше 25 ° С в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Общая информация

• Форма продажи:

  по рецепту
• Действующее в-о:

  Пасиреотид
• Производитель:

  Новартис Фарма АГ, Швейцария
• Фарм. группа:

  Гормоны, их аналоги и антигормональные лекарственные средства

Код ATX

• L

  Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы
• L02

  Противоопухолевые гормональные препараты
• L02A

  Гормоны и их производные