Сертикан

О препарате:

Сертикан - иммуносупрессивный препарат, применяемый в хирургии в качестве профилактики отторжения трансплантата. 

Показания и дозировка:

Препарат показан для профилактики отторжения трансплантата у пациентов с низким и средним иммунологическим риском после аллотрансплантации сердца или почек. Обычно применяется в комплексе с кортикостероидами и микроэмульсией циклоспорина. 

Применение Сертикана должно происходить только в условиях стационара специалистом, имеющим опыт проведения иммуносупрессивной терапии и лечения пациентов после пересадки органов. Необходимо контролировать уровень эверолимуса в цельной крови. 

Взрослые. Препарат назначается сразу после операции, начальной дозой 0.75 мг 2 раза в сутки. Применяют внутрь во время еды или между приемами пищи вместе с циклоспорином. Таблетки необходимо глотать целыми, не разжевывая. Больным, которые не могут проглотить таблетку целиком, назначают диспергированные таблетки. В зависимости от уровня эверолимуса в крови, индивидуальной переносимости препарата, ответной реакции и результатов лечения, необходима корректировка дозировки с 4-5-дневными интервалами.

Пациенты негроидной расы. По данными исследования, частота доказанных биопсией эпизодов отторжения трансплантата выше у пациентов негроидной расы, что требует применения более высоких доз препарата. 

Дети. Данных о применении Сертикана у детей недостаточно, поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении лекарства. 

Пациенты пожилого возраста. Клинический опыт применения препарата у больных в возрасте старше 65 лет ограничен. Существенных отличий в фармакокинетике среди пожилых и молодых пациентов до сих пор не зафиксировано.

Пациенты с почечной недостаточностью. Корректировка дозы не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. При патологии печени необходим контроль уровня эверолимуса в цельной крови. У больных с легкой и средней степенью нарушения в работе печени доза может быть снижена до 50% от нормы, при условии соблюдения следующих показателей: альбумин <35 г/л (<3,5 г/дл), билирубин >34 мкмоль/л (>2 мг/дл), протромбиновое время >1,3 INR (пролонгирование >4 с). Дальнейшее снижение или увеличение дозы должно проходить под контролем степени концентрации эверолимуса. Данных о применении препарата у пациентов с тяжелыми формами печеночной недостаточности на данный момент нет. 

Контроль терапевтических концентраций. В процессе приема препарата Сертикан необходим мониторинг уровня эверолимуса в цельной крови. У пациентов с нормальной степенью концентрации >3,0 нг/мл прогноз приживления трансплантата почек или сердца был более благоприятный, нежели у больных, у которых уровень эверолимуса был ниже нормы <3,0 нг/мл. Максимальный уровень эверолимуса в цельной крови – 8 нг/мл. Применение препарата при уровне эверолимуса >12 нг/мл не было изучено. 

Особенно тщательно необходимо контролировать уровень эверолимуса при:

• печеночной недостаточности;
• совместном применении ингибиторов или индукторов CYP 3A4 и после окончания их приема;
• значительном снижении дозы циклоспорина или прекращении его применения.

После отмены диспергированных таблеток и при уменьшении дозы циклоспорина, возможно некоторое снижение концентрации эверолимуса в цельной крови. 

Дозировка при трансплантации почек. Препарат не рекомендуется применять совместно с циклоспорином длительное время в высоких дозах. Снижение принимаемой дозы циклоспорина (после 1 месяца приема) и применение Сертикана улучшает работу почек у пациентов с трансплантатом. 

Рекомендованная доза циклоспорина при его концентрации в крови в течение 2 часов после приема (С2): 

• 0–4 нед — 1000–1400 нг/мл;
• 5–8 нед — 700–900 нг/мл;
• 9–12 нед — 550–650 нг/мл;
• 13–52 нед — 350–450 нг/мл.

В таком случае снижение дозы циклоспорина происходит в следующем порядке:

• 1 мес — 239±114; 
• 3 мес — 131±85; 
• 6 мес — 82±60; 
• 12 мес — 61±28.

При снижении дозировки необходимо контролировать терапевтический диапазон уровня циклоспорина и эверолимуса в крови для минимализации риска отсутствия эффективности.

Минимальная концентрация эверолимуса при снижении дозы цикоспорина должна составлять не менее ≥3 нг/мл.

В случае, если пациент не переносит снижения дозировки циклоспорина, следует пересмотреть необходимость длительного применения Сертикана. 

Дозировка при трансплантации сердца. При пересадке сердца в период поддерживающей терапии пациентам назначают минимально допустимую дозу циклоспорина  с целью улучшения работы почек. Если у пациента наблюдается прогрессирующее снижение клиренса креатинина или составляет <60 мл/мин, необходимо провести корректировку режима лечения. Пациентам с сердечным трансплантатом дозировка циклоспорина устанавливается в зависимости от минимальной его концентрации в крови. 

Есть ограниченные данные относительно дозы Сертикана и минимальной концентрации циклоспорина <175 нг/мл в первые 3 мес, <135 нг/мл — 6 мес и <100 нг/мл — после 6 мес при трансплантации сердца.

Передозировка:

Данных о передозировке препаратом недостаточно для полной клинической картины. Зафиксирован единственный случай приема Сертикана ребенком в возрасте 2 лет, однако никаких побочных эффектов не выявлено. 

Разовые дозы препарата до 25 мг пациентами с трансплантацией органов переносились хорошо. 

Общую поддерживающую терапию необходимо проводить во всех случаях передозировки. 

Побочные эффекты:

Побочные эффекты при применении препарата Сертикан дозировкой 1.5 – 3.0 мг/сутки в течение 12 месяцев во взаимодействии с циклоспорином и кортикостероидами. 

Инфекции и инвазии: грибковые, бактериальные, вирусные инфекции, сепсис, раневая инфекция.

• Со стороны кроветворения и лимфатической системы: лейкопения, анемия. тромбоцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром, коагулопатия, панцитопения, гемолиз.
• Со стороны эндокринной системы: снижение уровня тестостерона у мужчин, повышение ФСГ и ЛГ.
• Со стороны метаболизма и питания: гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, сахарный диабет (единичный случай).
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: перикардиальный выпот (при пересадке сердца), артериальная гипертония, лимфоцеле (при пересадке почек), тромбоз трансплантируемого органа, тромбоэмболия вен, лейкоцитокластический васкулит. 
• Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: плевральный выпот (при пересадке сердца), воспаление легких, интерстициальное заболевание легких, интерстициальный поликистоз легких, пульмональная альвеолярная дистрофия. 
• Со стороны органов пищеварения: тошнота. рвота, понос, абдоминальная боль, панкреатит, язвы слизистой рта или стоматит.
• Со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушение функции печени, гепатит, желтуха, изменение печеночных показателей (АлАТ, АсАТ, ГГТ).
• Со стороны кожи и подкожной ткани: хирургическое осложнение раны, угри, сыпь.
• Со стороны скелетно-мышечной системы: миалгия.
• Со стороны мочевыводящих путей: инфекции органов мочеиспускания, протеинурия, некроз почечных канальцев (при пересадке почек), пиалонефрит.
• Общие: отек, ангионевротический отек, боль – в частности в области языка и зева. 

В контролируемых клинических исследованиях на протяжении 1 года, у 1.4% пациентов, которые принимали Сертикан дозировкой 1.2 или 3.0 мг/сутки совместно с другими иммуносупрессантами, отмечались случаи развития лимфопролиферативных заболеваний или лимфомы. Злокачественные заболевания кожи были выявлены у 1.3% больных, другие злокачественные образования – у 1.2% больных. 

Продолжительность лечения и применяемая доза значительно увеличивает шансы на проявление побочных эффектов препарата. Повышение уровня клиренса креатинина у пациентов, принимающих препарат с полной дозой микроэмульсии циклоспорина, возникает чаще, нежели в группе контроля.

Частота побочных эффектов снижается при снижении дозы циклоспорина.

Применение препарата может спровоцировать развитие паренхиматозного воспаления легких, фиброза неинфекционной этиологии или интерстициального поликистоза легких, однако после его отмены и назначении кортикостероидов данные симптомы проходили. 

Противопоказания:

Не рекомендуется принимать препарат при гиперчувствительнсти к эверолимусу, сиролимусу или любому другому компоненту препарата или вспомогательных веществ. 

Взаимодействие с другими лекарствами и алкоголем:

Не рекомендуется принимать Сертикан совместно в препаратами, влияющими на CYP 3A4 и/или PgP, так как эверолимус в основном метаболизируется в печени и стенках кишечника под действием CYP 3A4-изофермента, который является субстрактом для выведения многих лекарств — Р-гликопротеина (РgР). Ингибиторы РgР могут тормозить выведение эверолимуса из клеток кишечника и повышать его концентрацию в крови. 

Взаимодействие эверолимуса с CYP 3A4- и CYP 2D6-субстратами с узким терапевтическим индексом может привести к повышению концентрации лекарственных средств, выводимых посредством ингибитора CYP 3A4 и CYP 2D6.

При совместном применении циклоспорина увеличивается биодостуность эверолимуса. В процессе исследования циклоспорин повышал AUC эверолимуса на 168% (диапазон 46–365%) и повышал Cmax препарата на 82% (диапазон 25–158%). При изменении дозы циклоспорина требуется корректировка дозы эверолимуса. В ходе применения Сертикан не оказывал значительного влияния на фармакокинетику циклоспорина у пациентов с пересадкой органов. 

Одновременный прием рифампицина и Сертикана может привести к повышению клиренса эверолимуса в 3 раза и снижению Cmax на 58% и AUC на 63%. 

Взаимодействие с умеренными ингибиторами CYP 3A4 и PgP (противогрибковые препараты, макролидные антибиотики, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы протеазы, антиконвульсанты и анти-ВИЧ-препараты) повышают уровень эверолимуса.

Грейпрут и грейпфрутовый сок могут повлиять на активность цитохрома P450 и PgP.

Не рекомендуется применять живые вакцины во время лечения Сертиканом. Иммуносупрессанты влияют на ответную реакцию на прививку, снижая ее эффективность. 

Состав и свойства:

Состав:

• активное вещество – эверолимус;
• вспомогательные вещества – моногидрат лактозы, бутилгидрокситолуол, гипромеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, кросповидон, лактоза безводная.

Форма выпуска: 

• таблетки;
• таблетки диспергируемые.

Фармакологическое действие:

Эверолимус, путем подавления полиферации Т-клеток, в частности перехвата сигнала, которых приводит к пролиферации клеток и угнетения их развития в стадии G1 клеточного цикла, предотвращает отторжение аллогенного трансплантата. 

На молекулярном уровне эверолимус формирует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12, который оказывает влияние на функцию основного регуляторного белка, который участвует в метаболизме клеток, росте и профиларации – FRAP. А поскольку фосфолирование р70 S6-киназы происходит под действием данного вещества, то его подавление приводит к нарушению клеточного цикла, вызванного эверолимусом. 

Эверолимус не ограничивает полиферацией кроветворных и некроветворных клеток, стимулируемых фактором роста, как например сосудистые клетки гладких мышц. В ходе пролиферации данных клеток, повреждаются эндотелиальные клетки и образуются неонтимы, играющие главную роль в процессе хронического отторжения.

После приема внутрь максимальная концентрация эверолимуса в крови достигалась уже через 1-2 часа. Концентрация препарата у пациентов с перенесенной трансплантацией органа пропорциональна дозе 0.25 – 15 мг. 

Биодоступность диспергированной таблетки относительно обычной составляет 90% ДИ 0,76–1,07 в соотношении с AUC.  

Прием слишком жирной пищи концентрация активного вещества препарата и AUC снижается на 60 и 16% соответственно. Чтобы уменьшить вариабельность, Сертикан следует принимать во время еды или между приемами. 

Связь эверолимуса с белками крови составляет 74% у здоровых пациентов и с умеренной печеночной недостаточностью. 

Эверолимус является субстратом для CYP 3A4 и P-гликопротеина. Главными метаболическими путями, идентифицированными у человека, являются моногидроксилирование и O-деалкилирование. Вследствие гидролиза циклического лактона были образованы два главных метаболита. Эверолимус является основным циркулирующим в крови компонентом. Ни один из основных метаболитов не способствует в значительной степени иммуносупрессивной активности эверолимуса.

Выведение в основном происходит посредством кала (80%) и лишь 5% - через мочу.

Условия хранения:

При температуре не выше 30 °С в защищенном от действия света и влаги месте.

Общая информация

• Форма продажи:

  по рецепту
• Действующее в-о:

  Эверолимус
• Производитель:

  Новартис Фарма АГ, Швейцария
• Фарм. группа:

  Лекарственные средства различных групп

Код ATX

• L

  Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы
• L04

  Иммунодепрессанты
• L04A

  Иммуносупресанты
• L04AA

  Иммунодепрессанты селективные
• L04AA18

  Эверолимус