Памифос

О препарате

Паміфос - засіб, що впливає на метаболізм кісткової та хрящової тканин.

Показания и дозировка

Паміфос показаний для лікування захворювань, що супроводжуються підвищеною активністю остеокластів:

• метастази злоякісних пухлин у кістках (переважно остеолітичного характеру) і мієломна хвороба (множинна мієлома) III стадії;
• гіперкальціємія, зумовлена злоякісними пухлинами;
• хвороба Педжета.

Препарат Паміфос не можна вводити внутрішньовенно струминно.

Концентрат для інфузій перед введенням слід додатково розвести розчином для інфузій, який не містить кальцію (наприклад, 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози).

Концентрація Паміфосу в інфузійному розчині не повинна перевищувати 90 мг/250 мл. Отриманий внаслідок цього розчин Паміфосу вводити внутрішньовенно повільно шляхом інфузії.

Швидкість інфузії препарату не повинна перевищувати 60 мг/год (1 мг/хв). Як правило, дозу Паміфосу, що становить 90 мг і міститься у 250 мл інфузійного розчину, вводити протягом 2 годин.

Для пацієнтів з мієломною хворобою і при гіперкальціємії, зумовленій злоякісними пухлинами, не рекомендується перевищувати дозу Паміфосу, що становить 90 мг, і вводити її у 500 мл інфузійного розчину більше 4 годин.

Щоб звести до мінімуму локальні реакції у місці інфузії препарату, ін'єкційну голку необхідно акуратно встановити у просвіті вени відносно великого калібру.

 Застосування для лікування дорослих і пацієнтів літнього віку.

Метастази злоякісних пухлин у кістках (переважно остеолітичного характеру) і мієломна хвороба.

Паміфос застосовувати у дозі 90 мг у вигляді разових інфузій, які проводити кожні 4 тижні. У пацієнтів з метастазами злоякісних пухлин у кістках, які отримують хіміотерапію з тритижневими інтервалами, Паміфос у дозі 90 мг також можна застосовувати з тритижневими інтервалами.

Показання	Зразок лікування	Розчин для інфузій, мг/мл	Швидкість інфузії, мг/год
Метастази у кістках	90 мг/2 год кожні 4 тижні	90/250	45
Множинна мієлома	90 мг/4 год кожні 4 тижні	90/500	22,5

Гіперкальціємія, зумовлена злоякісними пухлинами.

Перед початком застосування Паміфосу або у ході терапії рекомендується провести регідратацію хворого за допомогою 0,9 % розчину натрію хлориду. Сумарна доза Паміфосу, яка застосовується протягом курсу лікування, залежить від початкового рівня кальцію у сироватці крові пацієнта. Наведені нижче рекомендації складені на підставі клінічних даних стосовно невідкоригованих значень концентрації кальцію. Однак наведені у таблиці діапазони доз Паміфосу можна застосовувати і для тих значень рівня кальцію, які відкориговані після регідратації пацієнтів з урахуванням рівня білка або альбуміну сироватки крові.

Початковий рівень кальцію у крові		Рекомендована сумарна доза Паміфосу (мг)
(ммоль/л)	(мг %)
Не більше 3	Не більше 12	15-30
3-3,5	12-14	30-60
3,5-4	14-16	60-90
Понад 4		90

Сумарну дозу Паміфосу можна ввести як протягом одноразової інфузії, так і за допомогою кількох інфузій, що здійснюються протягом 2-4 послідовних днів.

Максимальна курсова доза препарату (і для першого, і для наступних курсів лікування) становить 90 мг.

Підвищення дози не посилює терапевтичного ефекту.

Істотне зниження концентрації кальцію у сироватці крові, як правило, спостерігається через

24-48 годин після введення Паміфосу, а нормалізація цього показника – протягом 3-7 днів. Якщо нормалізація рівня кальцію у крові в межах вказаного часу не досягається, можливе додаткове введення препарату. Тривалість збереження отриманого ефекту в окремих груп хворих різна. При відновленні гіперкальціємії проводити повторні курси введення Паміфосу. Клінічний досвід, накопичений до цього часу, свідчить про те, що зі збільшенням кількості курсів введення препарату ефективність Паміфосу може знижуватися.

Хвороба Педжета.

Рекомендований курс лікування становить у сумарній дозі від 180 до 210 мг, які вводити в одиничних дозах або 30 мг 1 раз на тиждень протягом 6 тижнів поспіль, або 60 мг кожні 2 тижні протягом 6 тижнів. Досвід застосування на даний час показує, що будь-які легкі і скороминущі побічні ефекти, як правило, виникають після першої дози.

З цієї причини, якщо використовувати уніфіковані дози 60 мг, то рекомендується лікування розпочинати з початкової дози 30 мг з подальшими 60 мг раз на 2 тижні (тобто загальна доза –

210 мг). Кожна доза 30 мг або 60 мг повинна бути розведена в 125 мл або 250 мл 0,9 % розчину хлориду натрію відповідно, і швидкість введення не повинна перевищувати 60 мг/год (1 мг/хв). Цей курс або підвищені рівні дозування відповідно до тяжкості захворювання, аж до максимальної загальної дози 360 мг (у вигляді розділених доз 60 мг) можна повторювати кожні 6 місяців до досягнення ремісії захворювання, і якщо відбувається рецидив.

Застосування для лікування пацієнтів з порушенням функції нирок.

Препарат не слід застосовувати для лікування хворих із тяжкими порушеннями функцій нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), за винятком випадків, що несуть загрозу для життя, – гіперкальціємії, зумовленої злоякісними пухлинами, де результат є вищим за потенційний ризик.

Як і при застосуванні інших внутрішньовенних бісфосфонатів, рекомендується контролювати функцію нирок, наприклад, досліджувати креатинін сироватки крові до введення кожної дози препарату. У пацієнтів з метастазами злоякісних пухлин у кістках або множинною мієломою, які отримують Паміфос, потрібно припинити терапію, якщо є ознаки погіршення функції нирок, доки функція нирок не повернеться на 10 % до початкового значення. Ці рекомендації грунтуються на клінічних дослідженнях, у яких погіршення функції нирок визначалося наступним чином:

• Для пацієнтів з нормальним початковим рівнем креатиніну, підвищення на 0,5 мг/дл,
• Для пацієнтів з відхиленим від норми початковим рівнем креатиніну, підвищення на

1,0 мг/дл.

Фармакокінетичні дослідження, які проводили у пацієнтів з пухлинами, з нормальною чи зниженою функцією нирок, показали, що регулювання дози не потрібне при станах від незначного (кліренс креатиніну 61-90 мл/хв) до помірного погіршення функції нирок (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв). Для таких пацієнтів інфузія не повинна перевищувати 90 мг/4 год (приблизно 20-22 мг/год).

Застосування для лікування пацієнтів з порушенням функції печінки.

Фармакокінетичні дослідження показали, що пацієнтам з порушенням функції печінки від незначного до помірного ступеня тяжкості корекція дози препарату не потрібна. Динатрію памідронат не досліджували у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки, тому рекомендацій щодо застосування препарату цим пацієнтам немає.

 Застосування для лікування дітей.

Безпека і ефективність застосування динатрію памідронату для лікування дітей і підлітків не встановлена.

Передозировка

Необхідно уважно стежити за станом пацієнтів, які отримали дозу препарату Паміфос, що перевищує рекомендовану. Клінічні ознаки гіпокальціємії (парестезії, тетанія та артеріальна гіпотензія) можуть бути усунені інфузією кальцію глюконату.

Побочные эффекты

Побічні реакції на препарат Паміфос зазвичай слабко виражені та минущі.

Небажаними реакціями, які зустрічаються найчастіше, є безсимптомна гіпокальціємія і пропасниця (підвищення температури тіла на 1-2 °С), що зазвичай розвиваються у перші 48 годин після інфузії препарату. Пропасниця, як правило, минає самостійно і не потребує лікування.

Гострі грипоподібні реакції зазвичай розвиваються тільки з першою інфузією памідронату. Місцеві запалення м'яких тканин у місці введення відбуваються часто (≥ 1/100, <1/10), особливо при введенні високих доз.

В одному з клінічних випробувань порівнювалися побічні реакції при застосуванні золедронату (4 мг) та памідронату (90 мг); кількість мерехтінь передсердь була вищою в групі, яка приймала памідронат (12/556, 2,2 %), порівняно з дослідною групою, яка приймала золедронат (3/563, 0,5 %). Такий факт був виявлений при клінічних випробуваннях, у яких брали участь пацієнти з постменопаузним остеопорозом. Група пацієнтів, яка приймала золедронову кислоту (5 мг), мала вищий рівень мерехтіння передсердя порівняно з плацебо (1,3 % проти 0,6 %). Механізм виникнення мерехтінь передсердь невідомий.

У постмаркетингових спостереженнях були зареєстровані наступні реакції: атипові підвертельні і діафізарні переломи стегнової кістки (побічна реакція лікарських засобів класу бісфосфонатів).

Інфекції: реактивація Herpes simplex і Herpes zoster.

З боку крові: анемія, тромбоцитопенія, лімфоцитопенія, лейкопенія.

З боку імунної системи: алергічні реакції, включаючи анафілактоїдні реакції, бронхоспазм/задишка, набряк Квінке, анафілактичний шок.

З боку центральної нервової системи: симптоматична гіпокальціємія (парестезія, тетанія, м’язові спазми), головний біль, безсоння, сонливість; судоми, збудження, запаморочення, летаргія, сплутаність свідомості, зорові галюцинації, порушення орієнтації.

З боку органів зору: кон’юнктивіт, увеїт (ірит, іридоцикліт), склерит, епісклерит, ксантопсія, орбітальне запалення.

З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, лівошлуночкова недостатність (задишка, набряк легенів) або застійна серцева недостатність (набряки) внаслідок гіперволемії, фібриляція передсердь.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: гострий респіраторний дистрес-синдром, інтерстиціальне захворювання легенів.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, анорексія, біль у животі, діарея, запор, гастрит, диспепсія.

З боку шкіри: висипання; свербіж.

З боку скелетно-м’язової системи: транзиторний біль у кістках, артралгія, міалгія, м'язові спазми, остеонекроз, насамперед щелепи, атипові підвертельні та діафізарні переломи стегнової кістки.

З боку нирок: гостра ниркова недостатність, фокально-сегментарний гломерулосклероз, включаючи руйнівний варіант, нефротичний синдром; ускладнення вже існуючих захворювань нирок, гематурія, розлади ниркових канальців, тубулоінтерстиціальний нефрит, гломерулонефропатія.

Загальні порушення: пропасниця і грипоподібні симптоми, що рідко супроводжуються нездужанням, ознобом, відчуттям підвищення втомлюваності і припливами, часто у місці інфузії препарату виникає біль, почервоніння, набряклість, затвердіння, флебіт, тромбофлебіт, генералізований біль.

Біохімічні розлади: гіпокальціємія, гіпофосфатемія; гіпокаліємія, гіпомагніємія, підвищення концентрації креатиніну в сироватці крові, зміни функціональних печінкових проб, підвищення концентрації сечовини у сироватці крові, гіперкаліємія, гіпернатріємія.

Нечасті випадки остеонекрозу (насамперед щелепи) були зареєстровані у пацієнтів, які лікувалися бісфосфонатами, також спостерігалися ознаки місцевої інфекції, включаючи остеомієліт. Більшість звітів посилається на онкохворих, яким видаляли зуби чи проводили іншу щелепну хірургію. Імовірність остеонекрозу щелепи збільшується при наявності факторів ризику, включаючи діагноз рак, супровідної терапії (наприклад, хіміотерапія, радіотерапія, терапія кортикостероїдами) та супутніх захворювань (наприклад, анемія, коагулопатія, інфекція, попередні захворювання ротової порожнини). Хоча причина не може бути визначена, краще уникати хірургічних втручань на щелепах, оскільки одужання може затягнутися. Випадки остеонекрозу щелепи, в основі яких лежать пухлини (прогресуючий рак молочної залози, множинна мієлома), зустрічаються частіше.

Звітність про  підозрювані небажані реакції

Звітність про підозрювані небажані реакції лікарського засобу після отримання реєстраційного статусу має важливе значення. Це дає змогу продовжувати моніторинг співвідношення користі/ризику лікарського засобу. Лікарі просять повідомляти про будь-які підозрювані небажані реакції (подробиці нижче).

Противопоказания

Протипоказання препарату Паміфос

• Гіперчутливість до динатрію памідронату або до інших бісфосфонатів чи до будь-яких компонентів препарату.

Взаимодействие с другими лекарствами и алкоголем

Сумісне застосування Паміфосу з протипухлинними засобами, які часто застосовуються, не супроводжувалося будь-якою значущою взаємодією.

Одночасне застосування інших бісфосфонатів, антигіперкальцемічних засобів та кальцитоніну може призвести до гіпокальціємії з відповідними клінічними симптомами (парестезії, тетанія, артеріальна гіпотензія).

Не застосовувати одночасно з іншими біофосфонатами.

При комбінованому застосуванні Паміфосу і кальцитоніну у хворих із вираженою гіперкальціємією відзначався синергізм дії, що призводило до більш значного зниження концентрації кальцію у сироватці крові.

Обережність необхідна при застосуванні препарату разом з іншими потенційно нефротоксичними препаратами.

У хворих на множинну мієлому ризик ниркової дисфункції може бути збільшеним, якщо препарат застосовувати у комбінації з талідомідом.

Оскільки памідронат зв’язується з кістковою тканиною, теоретично він може перешкоджати проведенню сцинтиграфічного дослідження кісткової тканини.

Состав и свойства

діюча речовина: pamidronic acid;

1 мл концентрату містить динатрію памідронату 3 мг, що відповідає 2,527 мг памідронової кислоти;

допоміжні речовини: натрію гідроксид, кислота хлористоводнева концентрована, вода для ін’єкцій.

Форма выпуска: Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакологическое действие: 

Фармакодинаміка.

Динатрію памідронат – активна речовина препарату Паміфос – є сильнодіючим інгібітором резорбції кісткової тканини, яка здійснюється остеокластами. Памідронат вступає у тісний зв'язок з кристалами гідроксіапатиту кісткової тканини та інгібує утворення і розчинення цих кристалів in vitro. Вважається, що й in vivo гальмування резорбції кісткової тканини може пояснюватися зв'язуванням памідронату з мінеральними речовинами.

Памідронат гальмує надходження попередників остеокластів до кісткової тканини і їх подальше перетворення у зрілі остеокласти, які відповідають за резорбцію цієї тканини. Припускають, що домінуючим механізмом дії бісфосфонатів, які вступають у зв'язок з кістковою тканиною як in vitro, так іin vivo, є їх локальний і прямий антирезорбтивний вплив.

Гіперкальціємія може призводити до зменшення об'єму позаклітинної рідини і зниження швидкості клубочкової ниркової фільтрації. Паміфос, зменшуючи вираженість гіперкальціємії, підвищує швидкість клубочкової фільтрації, що у більшості хворих супроводжується зниженням початково підвищеного рівня креатиніну в сироватці крові.

Результати клінічних досліджень застосування Паміфосу хворим із кістковими метастазами (переважно остеолітичного характеру) злоякісних пухлин і мієломною хворобою показали, що препарат усуває або уповільнює прогресування змін скелета і їх наслідків (переломи, компресія спинного мозку, гіперкальціємія, потреба у променевій терапії і хірургічних втручаннях), а також знижує вираженість болю, зумовленого ураженням кісток.

Коли Паміфос застосовували у комбінації зі стандартною протипухлинною терапією, відзначалося уповільнення прогресування кісткових метастазів. Крім того, було відзначено, що у випадках, коли мала місце рефрактерність кісткових метастазів до цитотоксичної і гормональної терапії, під впливом Паміфосу відзначалася стабілізація цих змін або навіть розвиток склеротичного процесу.

Пацієнти із хворобою Педжета, яка характеризується місцевими підвищеннями кісткової резорбції і формування змінами у кістковій тканині, добре реагували на лікування Паміфосом. Клінічна та біохімічна ремісія захворювання була продемонстрована на кістках сцинтиграфії, яка зменшує сечовий гідроксипролін та лужну фосфатази у сироватці крові, а також симптоматичне поліпшення.

Фармакокінетика.

Загальні властивості. Памідронат має високу спорідненість із кальцифікованими тканинами. У період проведення експериментальних досліджень повного виведення памідронату з організму тварин не відзначалось. Тому кальцифіковані тканини вважаються «місцем уявної елімінації» памідронату.

Всмоктування. Динатрію памідронат застосовується шляхом внутрішньовенних інфузій. За визначенням, після завершення інфузії абсорбція вважається повною.

Розподіл. Від початку інфузії концентрації памідронату в плазмі крові швидко збільшуються, а в кінці інфузії – так само швидко знижуються. Уявний період напіврозпаду памідронату у плазмі крові становить 0,8 години. Тому рівноважні концентрації памідронату досягаються при тривалості інфузії більше 2-3 годин. При внутрішньовенній інфузії 60 мг препарату, що триває більше

1 години, максимальна концентрація памідронату у плазмі крові становить приблизно 10 нмоль/мл.

Кількість динатрію памідронату у процентному вираженні, що затримується в організмі після введення кожної дози препарату, у людини і тварини однакова. Таким чином, кумуляція памідронату у кістковій тканині не обмежена об'ємом цієї тканини, а залежить винятково від сумарної дози введеного препарату. Зв'язування циркулюючого памідронату з білками плазми крові відносно незначне (приблизно 54 %) і підвищується у випадку патологічного збільшення вмісту кальцію у крові.

Виведення. Вважається, що памідронат не зазнає біотрансформації при виведенні. Після внутрішньовенного введення приблизно 20-55 % введеної дози памідронату виявляється у сечі протягом 72 годин у незмінному стані. Решта затримується в організмі на невизначено тривалий час (у будь-якому випадку виведення памідронату не було зареєстровано в період проведення експериментальних досліджень). Та частина препарату (у процентному вираженні), що затримується в організмі, не залежить ні від введеної дози (у межах 15-180 мг), ні від швидкості інфузії (у межах 1,25-60 мг/год).

Виведення памідронату із сечею двофазне, уявні періоди напіввиведення становлять відповідно

1,6 і 27 годин. Загальний плазмовий кліренс становить приблизно 180 мл/хв, а нирковий кліренс – 54 мл/хв. Нирковий кліренс памідронату корелює з кліренсом креатиніну.

Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів. Печінковий і метаболічний кліренс памідронату незначний. Очевидно, саме тому порушення функції печінки не впливає на фармакокінетику памідронату. Також унаслідок цього потенціал Паміфосу у плані взаємодії з іншими лікарськими засобами незначний як на метаболічному рівні, так і на рівні зв'язування з білками плазми крові. У пацієнтів зі значними порушеннями функції нирок (при кліренсі креатиніну < 30 мл/хв) середнє значення площі під кривою «концентрація-час» (AUC) збільшується приблизно вдвічі. Швидкість екскреції памідронату із сечею знижується зі зниженням кліренсу креатиніну, хоча загальна кількість памідронату, що екскретується із сечею, істотно не залежить від зміни функції нирок. Тому затримка памідронату в організмі однакова у пацієнтів з порушеннями функції нирок і без таких. При застосуванні Паміфосу для лікування хворих з порушеннями функції нирок у рекомендованій дозі спеціальної корекції дози не потрібно.

Условия хранения: Зберігати Паміфос в недоступному для дітей місці. Концентрат не потребує особливих умов зберігання.

Общая информация

• Форма продажи:

  по рецепту
• Действующее в-о:

  Памидроновая кислота
• Производитель:

  Медак ГмбХ, Германия
• Фарм. группа:

  Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани

Код ATX

• M

  Препараты для лечения заболеваний костно-мышечной системы
• M05

  Средства для лечения заболеваний костей
• M05B

  Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей
• M05BA

  Бисфосфонаты
• M05BA03

  Памидроновая кислота