Нейтрогран

О препарате

Нейтрогран - биогенный стимулятор.

Показания и дозировка

Показания препарата Нейтрогран:

─ Сокращение продолжительности нейтропении и уменьшение частоты фебрильной нейтропении у больных, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и МДС).

─ Сокращение длительности нейтропении у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга.

─ Мобилизация периферических стволовых клеток крови у пациентов.

─ Длительная терапия для увеличения количества нейтрофилов и уменьшения частоты и продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой хронической врожденной, периодической или идиопатической нейтропенией (абсолютное количество нейтрофилов £ 0,5х10 ⁹ / л) и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.

─ Уменьшение риска бактериальных инфекций при стойкой нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов £ 1,0х10 ⁹ / л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции в случае неэффективности других средств контроля нейтропении.

─ Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) у здоровых доноров для аллогенной трансплантации ПСКК.

Нейтрогран может вводиться путем подкожной инъекции, подкожной или внутривенной инфузии. Способ разведения препарата для инфузий описан ниже.

Подкожное введение, в зависимости от показаний, может осуществляться в неразбавленном или разбавленном виде.

Внутривенно препарат можно вводить только в разбавленном виде.

Препарат Нейтрогран разводят только 5 % раствором глюкозы (декстрозы). Не допускается разведение 0,9 % раствором натрия хлорида.

Препарат после разведения может адсорбироваться стеклом и пластмассами.

Если Нейтрогран разводится к концентрации меньше 1,5 млн МЕ (15 мкг) в 1 мл, для предотвращения адсорбции необходимо добавлять сывороточный альбумин человека в таком количестве, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл. Например, при разведении общей дозы Нейтрограна меньше 30 млн МЕ (300 мкг) до конечного объема раствора 20 мл следует добавить 0,2 мл 20 % водного раствора альбумина. Нельзя разводить Нейтрогран до концентрации меньше 0,2 млн МЕ (2 мкг)/мл.
Должным образом разведенный 5 % раствором глюкозы или 5 % раствором глюкозы с альбумином Нейтрогран совместим со стеклом и рядом пластмасс, в том числе с поливинилхлоридом (ПВХ), полиолефином (сополимер полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом.

Разведенный раствор Нейтрограна может храниться при температуре от 2 єС до 8 єС не больше 24 часов.

После использования шприц с остатком раствора уничтожают.

Преимущественные участки тела для подкожного введения
Нейтрограна показаны на рисунке:

Следует вводить препарат ежедневно в одно и то же время. Для избежания боли лучше ежедневно менять место введения.
Больные с злокачественными заболеваниями, которые получают цитотоксическую химиотерапию

Рекомендованная доза — 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг массы тела 1 раз в сутки. Первую дозу следует вводить не раньше чем через 24 часа после окончания курса цитотоксической химиотерапии. Препарат Нейтрогран можно вводить путем ежедневных подкожных инъекций или ежедневных коротких (30-минутных) внутривенных инфузий на 5 % растворе глюкозы. Предпочтительным является подкожный путь введения, поскольку при внутривенном введении действие филграстима может сокращаться.

Препарат Нейтрогран вводят ежедневно до тех пор, пока количество нейтрофилов после ожидаемого снижения не превысит ожидаемый минимум и не достигнет диапазона нормальных значений. У больных с солидными опухолями, лимфомами и лимфолейкозом, которые получают цитотоксическую химиотерапию, длительность терапии составляет до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелолейкоза длительность применения Нейтрограна может увеличиться до 38 дней. Длительность лечения препаратом Нейтрогран зависит от типа, доз и применяемой схемы цитотоксической химиотерапии.
Обычно преходящее увеличение количества нейтрофилов наблюдается через 1–2 дня после начала лечения филграстимом. Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию Нейтрограном до тех пор, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не достигнет нормального уровня. Не рекомендуется отменять лечение преждевременно, до изменения количества нейтрофилов.

Больные, которые получают миелоаблативную терапию со следующей трансплантацией костного мозга
Начальная доза — 1 млн МЕ (10 мкг)/кг массы тела в сутки — назначается в виде 30-минутной или непрерывной 24-часовой внутривенной инфузии или непрерывной 24-часовой подкожной инфузии. Для внутривенной и подкожной инфузии препарат Нейтрогран разводят 20 мг 5 % раствора глюкозы.

Первую дозу Нейтрограна следует вводить не раньше чем через 24 часа после проведения химиотерапии и не позже чем через 24 часа после трансплантации костного мозга.

Суточная доза корректируется в зависимости от изменения количества нейтрофилов таким образом:
Количество нейтрофилов Доза филграстима

Больше 1,0х109/л на протяжении 3-х дней подряд Уменьшают до 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг/сут

Больше 1,0х109/л на протяжении следующих 3-х дней подряд Филграстим отменяют

Если во время лечения абсолютное количество нейтрофилов снижается до уровня меньше 1,0х1010/л, дозу препарата увеличивают опять в соответствии с вышеприведенной схемой.

Мобилизация ПСКК у пациентов, которые получают миелосупрессивную или миелоаблативную терапию со следующей аутологичной трансфузией ПСКК

Для мобилизации ПСКК, которая проводится как самостоятельная терапия — 1 млн МЕ (10 мкг/кг в сутки в виде непрерывной 24-часовой подкожной инфузии или путем подкожной инъекции 1 раз в сутки на протяжении 5–7 дней подряд. Для инфузии лекарственное средство Нейтрогран разводят 20 мл 5 % раствора глюкозы. Обычно достаточно одного или двух лейкаферезов на 5-й или 6-й день. В случае дополнительного лейкафереза применение препарата Нейтрогран в той же дозе необходимо продолжать до завершающего лейкафереза.

Для мобилизации ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии — 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг в сутки путем ежедневных подкожных инъекций, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не изменится и не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить на протяжении периода роста количества нейтрофилов с <0,5х109/л до >5,0х109/л. Больным, которые не получали интенсивной химиотерапии, иногда достаточно только лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.

Больные тяжелой хронической нейтропенией (ТХН)

При врожденной нейтропении Нейтрогран назначается в начальной дозе 1,2 млн МЕ (12 мкг)/кг в сутки путем подкожных инъекций одноразово или несколько раз в день.

При идиопатической или периодической нейтропении назначается начальная доза 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг/сутки подкожно одноразово или за несколько введений.

Коррекция дозы: препарат Нейтрогран вводят ежедневно до стабильного превышения количества нейтрофилов 1,5х109/л. После достижения терапевтического эффекта определяют минимальную эффективную дозу для поддержки этого уровня. Для поддержки необходимого количества нейтрофилов нужно длительное ежедневное введение препарата. Через 1–2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или уменьшить вдвое, в зависимости от эффекта терапии. Дальше каждые 1–2 недели проводят индивидуальную коррекцию дозы для поддержки среднего количества нейтрофилов в диапазоне от 1,5х109/л до 10х109/л. У больных с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. Безопасность применения филграстима при длительном лечении больных ТХН дозами выше 2,4 млн МЕ (24 мкг)/кг в сутки не установлена.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией

Для возобновления количества нейтрофилов
Начальная доза - 0,1 млн МЕ (1 мкг)/кг в сутки ежедневно путем одноразовой подкожной инъекции с увеличением дозы максимально до 0,4 млн МЕ (4 мкг)/кг/сутки - до нормализации количества нейтрофилов (больше 2,0х109/л).
Для поддержки нормального количества нейтрофилов

После прекращения нейтропении определяют минимальную эффективную дозу препарата для поддержки нормального количества нейтрофилов. Рекомендуется начинать с введения 30 млн МЕ (300 мкг) (независимо от массы тела) подкожно через день. Необходимо поддерживать количество нейтрофилов больше 2,0х109/л, поэтому в дальнейшем может быть нужна индивидуальная коррекция дозы в зависимости от уровня нейтрофилов у пациента. Обычно эту дозу достаточно вводить 3 раза в неделю, иногда для поддержки количества нейтрофилов >2,0х109/л нужно длительное назначение препарата.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) у здоровых доноров для аллогенной трансплантации ПСКК
Рекомендованная доза - 1 млн МЕ (10 мкг)/кг в сутки путем 24-часовой подкожной инфузии или подкожной инъекции 1 раз в сутки на протяжении 4–5 дней подряд. Лейкаферез проводят с 5-го дня и, при необходимости, до 6-го дня, с целью получения 4х106 CD34+-клеток/кг массы тела реципиента.

Данных относительно безопасности и эффективности применения филграстима у доноров в возрасте до 16 и старше 60 лет нет.

Передозировка

Действие препарата Нейтрогран при передозировке не установлено. После отмены препарата количество циркулирующих нейтрофилов обычно сначала снижается и затем возвращается к норме.

Побочные эффекты

Побочные реакции препарата Нейтрогран:

В онкологических больных.

Лечение филграстимом в рекомендованных дозах часто сопровождается болью в костях и мышцах, который в большинстве случаев устраняется обычными анальгетиками. Реже побочные явления включают расстройства мочеиспускания (главным образом, слабую или умеренную дизурия).

По данным рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований, филграстим НЕ увеличивал частоты побочных реакций на цитотоксическую химиотерапию. Нежелательные явления, с одинаковой частотой отмечались у больных, получавших филграстим / химиотерапию и плацебо / химиотерапию, включали тошноту, рвоту, алопецию, диарею, общую слабость, анорексию, воспаление слизистых оболочек, головная боль, кашель, сыпь, боль в грудине , боль в горле, запоры и неспецифические боли (без указания диагноза).

При лечении филграстимом в рекомендуемых дозах наблюдалось обратимое, дозозависимое и обычно слабое или умеренное повышение концентраций лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, мочевой кислоты и g-глутарилтрансферазы в сыворотке соответственно в 50%, 35%, 25% и 10% больных.

Изредка возможно преходящее снижение артериального давления, которое не требует лечения.

Иногда у больных, получающих высокодозной химиотерапии с последующей аутологичной трансплантацией костного мозга, отмечались сосудистые нарушения, например, вено-окклюзионная болезнь и нарушения водного обмена. Их связь с применением филграстима не установлено.

В редких случаях у больных, получавших филграстим, наблюдался кожный васкулит, механизм которого не выяснено.

Отмечались случаи синдрома Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз). В этих случаях связь с применением филграстима не известен, поскольку значительная их часть относилась к больным лейкозом, а синдром Свита наблюдается при этом заболевании.

В отдельных случаях наблюдалось обострение ревматоидного артрита.

У некоторых больных отмечено образование инфильтратов в легких, которые приводили к развитию легочной недостаточности или респираторного дистресс-синдрома взрослых, что может привести к смерти пациента.

Описаны единичные случаи возникновения симптомов, указывающих на реакции аллергического типа, при этом около половины из них были связаны с введением первой дозы. Таких реакций было больше после внутривенного применения препарата. Иногда восстановление лечения сопровождалось рецидивом симптомов.

У больных с ТХН

Наиболее частой побочной реакцией, которую приписывают филграстима, является боль в костях, иногда вместе с мышечной болью.

Другие побочные явления включают увеличение селезенки, которое у небольшого числа больных может прогрессировать, а также тромбоцитопению.

Описанные головная боль и диарея вскоре после начала лечения филграстимом меньше, чем у 10% больных, примерно с такой же частотой отмечены анемия и носовые кровотечения после длительного лечения.

Наблюдалось преходящее и клинически бессимптомное увеличение сывороточных концентраций мочевой кислоты, лактатдегидрогеназы и щелочной фосфатазы, а также преходящее умеренное снижение концентрации глюкозы в крови после еды.

Побочные явления, связанные с лечением филграстимом, которые отмечались менее чем у 2% больных с ТХН, включали реакции в месте инъекции, головная боль, увеличение печени, боль в суставах, алопецию, остеопороз и кожные высыпания. При длительной терапии у 2% больных с ТХН наблюдали кожный васкулит, а очень редко - протеинурию и / или гематурия.

Частота вышеупомянутых симптомов у некоторых больных ТХН со временем снижалась.

У ВИЧ-инфицированных

Клиническими исследованиями установлено, что наиболее распространенной нежелательной реакцией, которую можно отнести на счет филграстима, является боль в костях и мышцах, как правило, слабый или умеренный. Частота симптомов примерно такая же, как у онкологических больных.

Меньше чем у 3% пациентов, которые лечатся филграстимом, отмечается небольшое или среднее увеличение селезенки с благоприятным клиническим течением; гиперспленизма, как и спленэктомии, не было ни у кого из больных. Поскольку при ВИЧ-инфекции и СПИДе селезенка обычно бывает увеличена, связь этого явления с приемом филграстима остается невыясненным.

У здоровых доноров при мобилизации периферических стволовых клеток крови (ПСКК)

У здоровых доноров ПСКК нежелательные реакции на филграстим чаще всего оказывались слабым или умеренно выраженной болью в костях и мышцах. В 41% доноров наблюдался лейкоцитоз (более 50х10 ⁹/ л), а у 35% - после введения филграстима и проведения лейкафереза ​​оказывалась преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100х10 ⁹ / л).

В отдельных здоровых доноров наблюдалось клинически бессимптомное увеличение концентраций щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, аспартат-аминотрансферазы и мочевой кислоты.

В отдельных случаях проявлялись симптомы обострения артрита, головная боль, очень редко - тяжелые аллергические реакции.

В редких случаях у здоровых доноров ПСКК, которые получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, происходил разрыв селезенки.

Противопоказания

Противопоказания препарата Нейтрогран:

─ Повышенная чувствительность к филграстима или другим компонентам препарата.

─ Хронический миелолейкоз и миелодиспластический синдром.

─ Тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костмана) с цитогенетическими нарушениями.

─ Период кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарствами и алкоголем

Взаимодействие препарата Нейтрогран не описано.

Состав и свойства

Действующее вещество: filgrastim;

1 флакон содержит филграстима 0,3 мг или 0,48 мг

вспомогательные вещества : сорбит (D-сорбит) (Е 420), натрия ацетат, полисорбат 80, вода для инъекций.

Форма выпуска: Раствор для инъекций.

Фармакологическое действие:

Фармакодинамика. Активным веществом препарата является филграстим - рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Филграстим имеет такую ​​же биологическую активность, как и эндогенный человеческий Г-КСФ, и от последнего отличается лишь тем, что есть негликозилированные белком с дополнительным N-концевым остатком метионина.Филграстим, который получают по технологии рекомбинантной ДНК, выделяют из клеток бактерииEsherichia coli , в состав генетического аппарата которых введен ген, кодирующий белок Г-КСФ.

Филграстим, который имеет активность Г-КСФ, значительно увеличивает количество нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 часов после введения с небольшим увеличением количества моноцитов. У некоторых больных с тяжелой хронической нейтропенией филграстим может также вызвать незначительное увеличение количества циркулирующих эозинофилов и базофилов по сравнению с исходным уровнем, хотя в части этих больных эозинофилия и базофилия могут наблюдаться еще до назначения препарата.

В интервале рекомендуемых доз филграстима наблюдается дозозависимое увеличение количества нейтрофилов с нормальной или повышенной хемотаксический и фагоцитарной активностью. После окончания лечения количество нейтрофилов в периферической крови уменьшается на 50% в течение 1 - 2 дней и возвращается к нормальному уровню в течение следующих 1 - 7 дней.

Филграстим значительно уменьшает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении и фебрильной нейтропении после цитотоксической химиотерапии.

Филграстим значительно сокращает продолжительность фебрильной нейтропении, длительность антибиотикотерапии и госпитализации после индукционной химиотерапии при остром миелолейкозе, а также после миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга, не влияя на частоту возникновения лихорадки и инфекционных осложнений и не уменьшая длительности лихорадочного периода у пациентов после миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга.

Применение филграстима как самостоятельно, так и после химиотерапии мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Аутологичную или аллогенной трансплантации периферических стволовых клеток крови (ПСКК) можно проводить после высокодозной лечения цитостатиками или вместо трансплантации костного мозга, или как дополнение к ней. Трансплантация ПСКК ускоряет восстановление кроветворения, уменьшая опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы.

Применение филграстима у реципиентов мобилизованных аллогенных ПСКК приводит к более быстрой нормализации гематологических показателей по сравнению с трансплантацией аллогенного костного мозга. Восстанавливается нормальное количество тромбоцитов и устраняется необходимость контроля тромбоцитопении.

Назначение здоровым донорам филграстима по 10 мкг / кг / сутки подкожно ежедневно в течение 4-5 дней обычно позволяет при проведении двух лейкаферезов получить количество ПСКК, которая равна или превышает 4х10 ⁶ CD34 + клеток / кг массы тела реципиента.

У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (врожденной, периодической или идиопатической) филграстим стабильно увеличивает количество нейтрофилов в периферической крови, уменьшает частоту инфекций и связанных с ними осложнений.

Назначение филграстима пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддерживать нормальный уровень нейтрофилов, способствует планомерному проведению противовирусной и / или миелосупрессивной терапии. Не отмечено признаков увеличения репликации ВИЧ при лечении филграстимом.

Как и другие гемопоэтические факторы роста, филграстим стимулирует in vitro пролиферацию эндотелиальных клеток человека.

Фармакокинетика. Как при подкожном, так и при внутривенном введении препарата элиминация филграстима происходит по правилам кинетики 1-го порядка. Среднее значение периода полувыведения филграстима из сыворотки крови составляет около 3,5 ч, клиренс равен 0,6 мл / мин / кг. При длительном применении филграстима (до 28 дней) после аутологичной трансплантации костного мозга не наблюдалось признаков кумуляции и увеличения периода полувыведения.

При внутривенном и подкожном введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость между дозой и концентрацией в сыворотке крови. После подкожного введения терапевтических доз филграстима его концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг / мл в течение 8 -1 6:00. Объем распределения составляет около 150 мл / кг.

Условия хранения: Хранить Нейтрогран следует в оригинальной упаковке, в холодильнике при температуре от 2 ⁰ С до 8 ⁰ С.

Общая информация

• Форма продажи:

  по рецепту
• Действующее в-о:

  Филграстим
• Производитель:

  Киевмедпрепарат, ПАО, г.Киев, Украина
• Фарм. группа:

  Биогенные стимуляторы

Код ATX

• L

  Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы
• L03

  Иммуномодуляторы
• L03A

  Иммуностимуляторы
• L03AA

  Колониестимулирующие факторы
• L03AA02

  Филграстим