Мактривир

О препарате

Мактривир - противовирусное средство для лечения ВИЧ-инфекции.

Показания и дозировка

Мактривир применяется в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными средствами для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1), у взрослых с вирусологической сопротивляемостью по уровням РНК ВИЧ-1 <50 копий / мл при условии антиретровирусной терапии в течение более 3 месяцев .

К началу первого антиретровирусного лечения у пациентов не должно быть неудачных случаев предварительной антиретровирусной терапии. Также в них не должно наблюдаться поколений вируса, дают мутации и обнаруживают значительное сопротивление к каждому из трех компонентов препарата. Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Рекомендуемая доза Мактривира для взрослых - 1 таблетка внутрь 1 раз в сутки. Таблетку глотают целиком, запивая ее водой. Принимают натощак, поскольку еды может привести к росту концентрации эфавиренза и может привести к увеличению частоты негативных реакций. Для улучшения переносимости эфавиренза и предотвращения нежелательных явлений со стороны нервной системы рекомендуется принимать препарат перед сном.

Ожидается, что концентрация тенофовира будет ниже на 35% при приеме препарата натощак по сравнению с приемом тенофовира дизопроксила фумарата как отдельного препарата вместе с пищей.У пациентов с подавленным вирусологической активностью можно ожидать, что клиническая значимость этого снижения будет незначительной. Ожидаются данные по снижению фармакокинетического влияния в клинических условиях.

дети

Препарат не рекомендуется к применению детям, поскольку отсутствуют данные об эффективности и безопасности применения препарата этой категории пациентов.

Передозировка

Передозировка препаратом Мактривир:

Наблюдается обострение симптомов со стороны нервной системы, непроизвольные сокращения мышц. Следует принять активированный уголь для вывода эфавиренза невсосавшегося (специального антидота при передозировке эфавиренза не существует). Поскольку эфавиренз тесно связывается с белками, маловероятно, что он в значительной степени будет выводиться из крови с помощью диализа.Более 30% дозы эмтрицитабину и примерно 10% дозы тенофовира может выводиться с помощью гемодиализа. Неизвестно, может ли эмтрицитабин или тенофовир выводиться с помощью перитонеального диализа. При передозировке пациента следует обследовать по интоксикации, стандартное поддерживающее лечение применяют при необходимости.

Побочные эффекты

Для комбинированного препарата с фиксированным дозировкой есть только ограниченные данные по побочных реакций. Поскольку препарат Мактривир содержит эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат, возможно возникновение негативных реакций, связанных с этими отдельными антиретровирусными агентами.

Наиболее частыми побочными реакциями (с частотой ≥ 10%, любой степени тяжести) были диарея, тошнота, головная боль, головокружение, депрессия, бессонница, нарушения сна и высыпания.

Со стороны крови : сосудистые нарушения, приливы крови, нейтропения, анемия.

Со стороны сердца : увеличена частота сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы: одышка, усиление кашля, пневмония, ринит.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, диарея, рвота, боль в животе, тошнота, диспепсия, метеоризм и вздутие живота, сухость во рту, анорексия, острый панкреатит, запор, нарушения всасывания.

Со стороны мочевыделительной системы : нарушение функции почек (острые и хронические формы), острые тубулярные некрозы, проксимальная тубулопатия, включая синдром Фанкони, нефриты, острые нефриты, НЕФРОГЕННЫХ диабет, повышенный уровень креатинина, протеинурия, проксимальная тубулопатия, полиурия.

Со стороны кожи: высыпания (все формы), покраснение, гиперпигментация кожи, дерматиты, отеки, крапивница, сухость кожи, экзема, синдром Стивенса-Джонсона, сыпь в тяжелой форме, приливы, мультиформная эритема, нарушения со стороны ногтей, фотоалергийний дерматит .

Со стороны костно-мышечной системы: миопатия, размягчение костей (оба расстройства связаны с проксимальной тубулопатии почек), артралгия, миалгия, боль в спине.

Общие расстройства: усталость, лихорадка, боль, астения, ощущение опьянения.

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность, аллергические реакции.

С пищеварительной системы: острые гепатиты, печеночная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: гинекомастия.

Метаболические нарушения: перераспределение / накопление жира, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

Инфекции: синусит, инфекции верхних отделов желудочно-кишечного тракта, назофарингит.

Нервная система, органы зрения, органы слуха: головокружение, головная боль, нарушение сна, сонливость, бессонница, ступор, нарушение внимания, летаргический состояние, нарушение внимания, судороги, нарушение зрения, амнезия, атаксия, нарушение равновесия, нарушение вкуса, ажитация, звон в ушах, нарушения мозжечковой координации и баланса, гипестезия, парестезии, нейропатия, тремор.

Со стороны психики: навязчивые сновидения, ночные кошмары, депрессивное состояние, бессонница, чувство беспокойства, нарушение сна, состояние эйфории, параноидальный состояние, психомоторное возбуждение, бред, состояние угнетения, потеря ориентации, беспокойство, агрессия, неврозы, попытки суицида, суицидальные идеи, мании, параноидальный состояние, галлюцинации, эйфорическое состояние, состояние аффекта, угнетенное состояние.

Лабораторные показатели: повышение уровня КФК, гипофосфатемия. : Повышение уровня амилазы, в том числе амилазы поджелудочной железы, повышение липазы в сыворотке, гипергликемия, гипертриглицеридемия, гипербилирубинемия; повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) в плазме крови, гипертриглицеридемия, Лактоацидоз, гиперфосфатемия.

Значимые отклонения лабораторных показателей, о которых сообщалось в ≥ 1% пациентов уровень холестерина натощак> 240 мг / дл; уровень КФК у мужчин> 990 Ед / л, у женщин> 845 Ед / л; уровень сывороточной амилазы> 175 Ед / л; уровень щелочной фосфатазы> 550 Ед / л; уровень АСТ у мужчин> 180 Ед / л, у женщин> 170 Ед / л; уровень АЛТ у мужчин> 215 Ед / л, у женщин> 170 Ед / л; уровень гемоглобина <8 мг / дл; гипергликемия> 250 мг / дл; гематурия глюкозурия; количество нейтрофилов <750 / мм ³ , уровень триглицеридов натощак> 750 мг / дл.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к компонентам препарата Мактривир. 
• Печеночная недостаточность тяжелой степени (степень С по шкале Чайлд-Пью).

Взаимодействие с другими лекарствами и алкоголем

Мактривир нельзя применять одновременно с вориконазолом, бензодиазепинами (мидазолам, триазолам), цизапридом, пимозидом, препаратами растительного происхождения, содержащие зверобой, терфенадином, астемизолом, мидазоламом, триазоламом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (такими как эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилергоновин) , поскольку конкурирования эфавиренза за CYP3A4 может привести к угнетению метаболизма этих препаратов и появления предпосылок для возникновения серьезных осложнений и / или опасных для жизни явлений (например сердечных аритмий, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания).

Эфавиренц является индуктором CYРЗА4 и некоторых CYP450 изоэнзимов, в том числе и CYP3A4.Другие соединения, например субстраты CYP3A4, могут снижать плазменные концентрации при одновременном приеме с Эфавиренц. Эффект от эфавиренза меняется также при приеме с лекарственными препаратами или пищей (например, с грейпфрутовым соком), которые влияют на активность CYP3A4. Исследования in vitro и и исследования клинической фармакокинетического взаимодействия показали низкую вероятность взаимодействия CYРЗА4 и эмтрицитабину и тенофовир дизопроксила фумарата с другими лекарственными препаратами.

Препараты, которые выводятся почками: поскольку эмтрицитабин и тенофовир главным образом выводятся почками, совмещенный прием Мактривиру с препаратами, снижающими функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию (например с цидофовиром), может увеличить концентрацию в сыворотке эмтрицитабину, тенофовир и / или препарата, принятого одновременно.Применение препарата не допускается при одновременном или недавнем приеме нефротоксических лекарственных препаратов (например (но не только!) Аминогликозидов, амфотерицина В, Фоскарнет, ганцикловира, валацикловира, валганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовиру или интерлейкина-2, ацикловира, Адефовир дипивоксилу).

Противоинфекционные препараты. антиретровирусные

Другие антиретровирусные препараты. Нет данных о безопасности и эффективности применения препарата в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Поскольку препарат содержит эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат, любые взаимодействия, которые отмечались для этих веществ индивидуально, возможны и для препарата Мактривир. Поскольку препарат Мактривир является фиксированной комбинацией, его нельзя назначать вместе с препаратами, содержащими любой из его компонентов: эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат. Через равные с эмтрицитабином свойства препарат не следует назначать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как ламивудин.

Ингибиторы протеазы.

Ампренавир / ритонавир: одновременный прием препаратов ампренавира, ритонавира и Мактривиру не рекомендуется.

Фосампренавир: безопасность и эффективность не установлены.

Фосампренавир и ритонавир: рекомендуется назначение дополнительных 100 мг / сут ритонавира (всего 300 мг) при применении с Фосампренавир и ритонавиром 1 раз в сутки. Коррекция дозы ритонавира не нужна при применении препарата в комбинации с ритонавиром раза в сутки.

Атазанавир: не рекомендуется одновременное применение атазанавира с Мактривиром, поскольку при одновременном применении атазанавира с Эфавиренц или тенофовиром дизопроксила фумаратом наблюдается снижение концентрации атазанавира в плазме. Кроме того, атазанавир повышает концентрацию тенофовира.

Атазанавир и ритонавир: одновременный прием атазанавира, ритонавира и Мактривиру не рекомендуется.

Индинавир: недостаточно данных о одновременный прием индинавира с Мактривиром. Поскольку клиническая значимость снижения концентрации индинавира НЕ оценивалась, необходимо учитывать степень фармакокинетического взаимодействия препаратов при назначении одновременно эфавиренза как компонента препарата Мактривир и индинавира.

Лопинавир и ритонавир: было показано, что лопинавир / ритонавир повышают концентрацию тенофовира. Механизм этого явления неизвестен. Пациенты, которые получают лопинавир / ритонавир с Мактривиром, должны находиться под наблюдением относительно побочных реакций, ассоциированных с применением тенофовир. Одновременный прием не рекомендуется. 

Ритонавир: одновременный прием дозы ритонавира 600 мг и препарата не рекомендуется. При приеме препарата в схеме вместе с небольшими дозами ритонавира следует учитывать возможность более частых негативных реакций, связанных с Эфавиренц при фармакодинамических взаимодействия.

Саквинавир: не рекомендуется одновременный прием препарата с ингибитором протеазы.

Саквинавир и ритонавир: нет достаточных данных для рекомендации по дозировке саквинавира и ритонавира в сочетании с препаратом. Одновременный прием саквинавира и ритонавира с Эфавиренц не рекомендуется.

Нуклеозидные (НИОТ) и ненуклеозидные (ННИОТ) ингибиторы обратной транскриптазы

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: специальные исследования взаимодействия не проводились для эфавиренза и НИОТ, кроме ламивудина, зидовудина и тенофовир дизопроксила фумарата. Не отмечено клинически значимого взаимодействия, поскольку НИОТ метаболизируется различными путями.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: взаимодействие не изучено. Возможные результаты фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия неизвестны.

Поскольку два с ННИОТ были неэффективными с точки зрения безопасности и эффективности, одновременный прием с препаратом других ННИОТ не рекомендуется.

Диданозин одновременный прием препарата и диданозину не рекомендуется, так как концентрация диданозина значительно повышается при совместном приеме с тенофовир дизопроксила фумаратом. У пациентов с массой тела> 60 кг при одновременном применении с препаратом дозу диданозина необходимо снизить до 250 мг. Нет данных по коррекции дозы диданозина для пациентов с массой тела <60 кг. Комбинацию препарата и диданозину следует назначать с осторожностью. В случае сочетанного применения этих препаратов рекомендуется тщательный мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением диданозину. При возникновении побочных реакций, связанных с применением диданозину, лечение следует прекратить. У пациентов, получавших одновременно препарат и диданозин, наблюдалось снижение уровня CD4 +.

Антибактериальные лекарственные средства.

Кларитромицин: неизвестно клиническое значение этих изменений плазменных уровней кларитромицина. Может быть назначен альтернативный препарат (например азитромицин). Другие антибиотики - макролиды, например эритромицин, не изучали с точки зрения совместимости с препаратом.

Рифабутин: дневную дозу рифабутина нужно увеличить на 50% при приеме с препаратом. Нужно учитывать двойную дозу рифабутина, когда рифабутин принимается 2 или 3 раза в неделю в сочетании с препаратом.

Рифампицин: если препарат назначают вместе с рифампицином, то рекомендуется назначать также дополнительную дозу эфавиренза 200 мг / сутки (всего 800 мг). Регулирование дозы рифампицина при одновременном приеме с препаратом не рекомендуется. 

Противогрибковые лекарственные средства

Итраконазол: рекомендации для одновременного приема прапараты и итраконазола не могут быть предоставлены. Небходимо назначить альтернативный противогрибковый препарат.

Вориконазол одновременный прием стандартной дозы эфавиренза и вориконазола запрещен (конкурентное угнетение метаболизма окисления). Поскольку Мактривир является комбинированным препаратом с фиксированным дозировкой, дозу эфавиренца изменять нельзя: таким образом, вориконазол и Мактривир не следует принимать вместе.

антиконвульсанты

Карбамазепин не может быть никаких рекомендаций относительно одновременного приема Мактривиру и карбамазепина. Необходимо назначить альтернативный антиконвульсант. Периодически необходимо контролировать уровень карбамазепина в плазме.

Фенитоин, фенобарбитал и другие антиконвульсанты - субстраты изоэнзимов CYP450. Не изучено взаимодействие с препаратами эфавиренз, эмтрицитабин или тенофовир дизопроксила фумарат. Есть возможность снижения или увеличения плазменных концентраций фенитоина, фенобарбитала и других антиконвульсантов, которые являются субстратами изоэнзимов CYP450 вместе с Эфавиренц. При одновременном приеме препарата и антиконвульсанта, который является субстратом изоэнзимов CYP450, необходимо периодически проверять уровень антиконвульсанта.

Вигабатрин (габапентин): не ожидается клинически значимых результатов, поскольку вигабатрина и габапентин выводятся практически в неизмененном виде с мочой и вряд ли встретятся с теми же ферментами метаболизма и на тех же путях вывода, и эфавиренз. 

Мактривир и вигабатрина или габапентин можно принимать одновременно без регулирования доз.

антидепрессанты

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRIs)

Сертралин При одновременном назначении с препаратом повышение доз сертралина происходит в соответствии с клинической реакции.

Пароксетин: Мактривир и пароксетин можно принимать одновременно без регулирования доз.

Флуоксетин: Мактривир и флуоксетин можно принимать одновременно без регулирования доз.

кардиоваскулярные агенты

Блокаторы кальциевых каналов

Дилтиазем При одновременном приеме с препаратом нужно регулировать дозу дилтиазема в зависимости от клиничной реакции (см. «Инструкцию по применению дилтиазему»).

Верапамил, фелодипин, нифедипин и никардипин: не изучено взаимодействие между препаратами эфавиренз, эмтрицитабин или тенофовир дизопроксила фумарат. Если эфавиренз предназначен в сочетании с блокаторами кальциевых каналов, который является субстратом фермента CYP3A4, возникает вероятность снижения плазменной концентрации блокатора кальциевых каналов. При одновременном приеме с Мактривиром нужно регулировать дозу блокаторов кальциевых каналов в зависимости от клинической реакции (см. «Инструкцию по применению блокаторов кальциевых каналов»).

Препараты, снижающие уровень липидов в крови

Одновременный прием HМГ ингибиторов редуктазы:

Аторвастатин, правастатин, симвастатин: следует периодически контролировать уровень холестерина при одновременном приеме с препаратом Мактривир аторвастатина, правастатина или симвастатина.Может быть необходима регулировка доз статинов.

гормональные контрацептивы

Этинилэстрадиол: поскольку возможно взаимодействие пероральных контрацептивов и Мактривиру окончательно не выяснена, необходимо пользоваться соответствующими средствами барьерной контрацепции дополнительно к перорального средства.

Норгестимат / этинилэстрадиол: взаимодействие не изучено.

снотворные средства

Метадон: пациенты, которые получали метадон вместе с Мактривиром, должны провериться на признаки вывода и повышение дозы метадона, как это необходимо делать для подавления синдрома отмены.

растительные препараты

Зверобой ( Hyperиcum perforatum ). Препараты растительного происхождения, содержащие зверобой (Hypericum perforatum ), не должны применяться одновременно с Мактривиром из-за возможного снижения концентрации в плазме крови и уменьшение клинической эффективности эфавиренза. Если пациент уже принимает зверобой, необходимо прекратить его прием, проверить уровень зверобоя и, если возможно, эфавиренца. При прекращении приема зверобоя могут повышаться уровни эфавиренза.Эффект подавления со стороны зверобоя может присутствовать в течение 2 недель после прекращения его приема.

Исследование взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий для случаев, когда эфавиренз принимали вместе с азитромицином, цетиризином, лоразепамом, нелфинавиром, зидовудином, антагонистом гидроксида магния / алюминия, фамотидином или флуконазолом.Возможность взаимодействия с Эфавиренц или другими противогрибковыми средствами, например с фамотидином не изучалась.

Не выявлено клинически значимого взаимодействия для случаев, когда эмтрицитабин принимали вместе со ставудином, зидовудином или фамцикловиром, а также клинически значимого взаимодействия при одновременном приеме тенофовир дизопроксила фумарата с Адефовир дипивоксилом, эмтрицитабином, нелфинавиром или рибавирином.

Взаимодействие с тестом на каннабиноиды: эфавиренз не связывается с каннабиноидных рецепторами.

У добровольцев, не инфицирован ВИЧ, которые получали эфавиренз, были получены ложноположительные результаты определения каннабиноидов в моче при применении скринингового исследования Microgenics Cedia DAU Multi-Level THC. При применении более специфических методов газовой хроматографии / масс-спектрометрии были получены отрицательные результаты.Специальные исследования взаимодействия не проводились для эфавиренза и НИОТ, кроме ламивудина, зидовудина и тенофовир дизопроксила фумарата. Не наблюдали клинически значимого взаимодействия, поскольку НИОТ метаболизируется различными путями.

Состав и свойства

действующие вещества: 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит тенофовир дизопроксила фумарата 300 мг, эмтрицитабину 200 мг, эфавиренза 600 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 101) целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 102); натрия кроскармеллоза; гидроксипропилцеллюлоза; натрия лаурилсульфат; магния стеарат крахмал кукурузный; Opadry II 85F94172 Pink: спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол 4000, тальк, железа оксид красный (Е172), железа оксид черный (Е172).

Форма выпуска: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакологическое действие: 

Фармакодинамика.

Механизм действия. Эфавиренц является Ненуклеозидные ингибитором обратной транскриптазы ННИОТ вируса ВИЧ-1. Эфавиренц неконкурентным путем ингибирует обратной транскриптазы вируса ВИЧ-1 и не ингибирует значительной мере обратной транскриптазы вируса 2 иммунодефицита человека или полимеразы клеточной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) - α, β, γ и δ. Эмтрицитабин является нуклеозидными аналогом цитидина. Тенофовир дизопроксила фумарат превращается иn vиvo в тенофовир, аналог нуклеозидного фосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются с помощью клеточных ферментов с образованием эмтрицитабину трифосфата и тенофовир дифосфата соответственно. Исследования in vitro и показали, что и эмтрицитабин, и тенофовир могут полностью фосфорилюватися, когда комбинируются вместе в клетки. Эмтрицитабин трифосфат и тенофовир дифосфат конкурентным путем подавляют обратной транскриптазы вируса ВИЧ-1, что приводит к разрушению цепочек ДНК.

Эмтрицитабин трифосфат и тенофовир дифосфат слабы ингибиторами полимеразы ДНК млекопитающих, кроме того, не было свидетельств интоксикации митохондрий как in vitro и , так и иn vиvo .

Антивирусная активность in vitro и. Эфавиренц показал антивирусную активность в отношении наиболее нефилогенетичних изолятов В (подтипы A, AE, AG, C, D, F, G, J и N), но их антивирусная активность снижена по группе В вирусов. Эмтрицитабин проявляет антивирусную активность в отношении типов вируса ВИЧ-1 A, B, C, D, T, F, и G. тенофовир проявляет антивирусную активность в отношении типов вируса ВИЧ-1 A, B, C, D, T, F, G и O . и эмтрицитабин, и тенофовир показали специфическую активность против штаммов ВИЧ-2 и антивирусную активность против ВГВ.

В ходе исследований антивирусной активности эфавиренза и эмтрицитабину in vitro и , а также эмтрицитабину и тенофовир дополнительно был получен усиленный антивирусный эффект.

Резистентность. Резистентность к эфавиренца может определяться in vitro и и проявляться как замещение одной или нескольких аминокислот в ВИЧ-1 обратной транскриптазы, в том числе L100, V108И, V179D и Y181C. K103N - обратная транскриптаза, которая наиболее часто оказывалась при замещении в вирусных изолятах у пациентов, которые подвергались сильному вирусном нагрузке во время клинических исследований эфавиренза. Замещение также наблюдали при положении обратной транскриптазы 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225, но с меньшей частотой и часто только в комбинации с К103N. Профили перекрестной резистентности для эфавиренза, невирапина и делавидрину in vitro и показали, что замещение К103N приводит к потере восприимчивости всех трех ННИОТ.

Возможна перекрестная резистентность между Эфавиренц и НИОТ низкая, поскольку в них различные связующие позиции по цели и механизмов действия. Возможна перекрестная резистентность между Эфавиренц и ингибиторами протеазы низкая, поскольку целевые энзимы разные.

Резистентность к эмтрицитабину или тенофовир была показана in vitro и , а также в некоторых ВИЧ-1 инфицированных пациентов в связи с M184V, М184И, содержащимися в обратной транскриптазы с эмтрицитабином или К65R-замещенной в обратной транскриптазы с тенофовиром. Других путей для резистентности к эмтрицитабину или тенофовир нет. Емтрицитабинорезистентни вирусы с мутациями M184V / И имели перекрестную резистентность к ламивудина, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовир и зидовудина. Мутация K65R могла также быть селективной для абакавиру или диданозину и приводить к снижению чувствительности к этим агентов, а также к ламивудина, эмтрицитабину и тенофовир. Тенофовир дизопроксила фумарат нельзя назначать больным, у которых есть мутации К65R вируса ВИЧ-1. Обе мутации - К65R и М184V / И - сохраняли полную восприимчивость к эфавиренза.

У пациентов с ВИЧ-1 с выраженностью трех или более аналогов тимидина, связанных с мутациями, включают также замещение M41L или L210W в обратной транскриптазы, наблюдали снижение чувствительности к тенофовир дизопроксила фумарата.

Резистентность иn vиvo. До сих пор нет данных о резистентности от пациентов, принимавших препарат.Однако анализы резистентности на плазменных ВИЧ-1 изолятах проводились для всех пациентов, у которых уровень РНК вируса ВИЧ превышал 400 копий / мл на 144-ю неделю или при досрочном прекращении приема лекарств в исследовании GS-01-934, когда эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат применяли в виде отдельных препаратов в антиретровирусной терапии для простых пациентов. Генотипическая резистентность к эфавиренза, главным образом для мутаций К103N, оказывалась сайт. Мутация М184V / И наблюдалась в 2 из 19 (10,5%) обследованных пациентов в показателях изолятов для группы эфавиренза, эмтрицитабину, тенофовир дизопроксила фумарата и в 10 из 29 обследованных пациентов (34,5%) в группах, принимавших эфавиренз и фиксированную комбинацию ламивудина и зидовудина (Комбивир) (р = 0,021). Ни у одного из пациентов в группах, проходивших лечение, не развивалась мутация К65R, и ни у одного из пациентов, принимавших эфавиренз / эмтрицитабин / тенофовир дизопроксила фумарат, ни развивались новые мутации, связанные с фенотипической резистентностью к эмтрицитабину или тенофовир.

Фармакокинетика.

Препарат представляет собой комбинацию фиксированных доз эфавиренза, эмтрицитабину и тенофовир дизопроксила фумарата.

Отдельные фармацевтические формы эфавиренза, эмтрицитабину и тенофовир дизопроксила фумарата использовались для определения фармакокинетических свойств эфавиренза, эмтрицитабину и тенофовир дизопроксила фумарата, которые отдельно предназначались для приема ВИЧ-инфицированными пациентами. Биоэквивалентность одной таблетки препарата, покрытой оболочкой - 1 таблетки эфавиренза 600 мг, покрытой оболочкой, + 1 таблетки эмтрицитабину 200 мг, покрытой твердой капсулой, + 1 таблетки, тенофовир дизопроксила 245 мг, покрытой оболочкой (эквивалентно 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата), принятых одновременно - определялась для однократной дозы, принятой натощак здоровыми добровольцами.

Всасывания. У ВИЧ-инфицированных пациентов в плазме крови достигается через 5:00, а постоянный уровень плазменной концентрации наступает через 6 или 7 дней. В 35 пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки, постоянные пики концентрации (C _max ) составляли 12,9 ± 3,7 ммоль (29%) [среднее значение ± стандартное отклонение (SD) (коэффициент вариабельности (% CV))], постоянные значения C _mиn составляли 5,6 ± 3,2 ммоль (57%), а значение AUC - 184 ± 73 ммоль * ч (40%).

Эмтрицитабин быстро всасывается при пиковых значениях плазменной концентрации, которых достигали через 1-2 часа после приема препарата. По результатам приема эмтрицитабину 20-ю ВИЧ-инфицированными пациентами постоянные значения C _max составляли 1,8 ± 0,7 мг / мл (среднее ± SD) (39% CV), постоянные значения C _mиn  составляли 0,09 ± 0,07 мг / мл (80%) и значение AUC составляли 10 ± 3,1 мг * ч / мл (31%) в течение периода дозирования 24 часа. Средняя биодоступность эмтрицитабину составляет 93%.

После однократного приема 300 мг препарата тенофовир дизопроксила фумарат ВИЧ-инфицированными пациентами натощак максимальная концентрация тенофовира наступали через 1:00, а значение C _max и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) (среднее ± SD) (% CV) составляли 296 ± 90 нг / мл (30%) и 2,287 ± 685 нг * ч / мл (30%) соответственно. Пероральная биозалежнисть тенофовир от тенофовир дизопроксила фумарата у пациентов, принимавших его натощак, составляла примерно 25%.

Зависимость от приема вместе с пищей . Препарат рекомендуется принимать натощак, так так как пища может влиять на действие эфавиренза и может увеличить частоту побочных негативных реакций.

Распределение. Эфавиренц большей степени (> 99%) связывается с белками плазмы крови человека, главным образом с альбумином. In vitro и связывания эмтрицитабину с плазмой составляет <4% и не зависит от концентрации более 0,02-200 мг / мл . При внутривенном введении распределена количество эмтрицитабину составляет 1,4 л / кг. При пероральном приеме эмтрицитабин широко распределяется по всему телу. Среднее значение отношения плазменной концентрации до концентрации в крови составляет примерно 1, а среднее значение отношения спермы к плазменной концентрации - примерно 4,0. In vitro и связывания тенофовир с белками плазмы или плазмы составляло соответственно <0,7% и 7,2 %, для границ концентрации тенофовир 0,01-25 мг / мл. При внутривенном введении количество распределенного тенофовир составляла примерно 800 мл / кг. При пероральном приеме тенофовир равномерно распределяется по всему телу.

Метаболизм. Исследования с участием добровольцев и in vitro и с использованием печеночных микросом человека показали, что эфавиренз главным образом перерабатывается системой цитохрома Р450 на гидроксилированных метаболитов с последующим глюкоруванням этих метаболитов. Эти метаболиты исключительно неактивные против вируса ВИЧ-1. Исследования in vitro и предполагают, что CYP3A4 и CYP2B6 являются главными изоэнзимами, ответственными за метаболизм эфавиренза, и он ингибирует в системе 450 изоэнзимы 2С9, 2С19 и ЗА4. В исследованиях in vitro и эфавиренз не подавлял CYP2E1 и подавлял CYP2D6 и CYP1A2 только в концентрациях, значительно превышающих клинические.

Плазменный влияние эфавиренца мог усиливаться у пациентов с гомозиготным генетическим вариантом G516T изоэнзима CYP2B6. Клинические последствия этого неизвестны, однако нельзя исключать возможность повышения частоты и важности побочных негативных реакций, связанных с приемом эфавиренза.

Эфавиренц является индуктором ферментов цитохрома Р450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. В неинфицированных добровольцев многократные дозы 200 и 400 мг в сутки в течение 10 дней приводят к более низкому, чем прогнозировалось, накопления (22-42%) и сокращение периода полураспада до 40-55 часов (полураспад однократной дозы составляет 52-76 часов).

Метаболизм эмтрицитабину ограничен. Метаболизм эмтрицитабину включает в себя, в том числе, окисления тиола с образованием 3'-сульфоксида диастереомеров (примерно 9% дозы) и соединения с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-О-глюкуронида (примерно 4% дозы). Исследования in vitro ипоказали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не является субстратами ферментов CYP450. Ни эмтрицитабин, ни тенофовир не подавляют in vitro и при метаболизме препарата, не взаимодействуют с одной из изоформ основных CYP450 человека, участвующих в биотрансформации лекарственного препарата. Кроме того, эмтрицитабин не подавлял уридин 5'-дифосфоглюкуронил трансферазу - энзим, ответственный за печеночные.

Общая информация

• Форма продажи:

  по рецепту
• Действующее в-о:

  Эмтрицитабин
• Производитель:

  Маклеодс Фармасьютикалс Лтд, Индия
• Фарм. группа:

  Противовирусные лекарственные средства

Код ATX

• J

  Противомикробные препараты для системного использования
• J05

  Противовирусные препараты для системного применения
• J05A

  Противовирусные средства прямого действия
• J05AF

  Нуклеозиды - ингибиторы обратной транскриптазы
• J05AF09

  Эмтрицитабин