Лейкобион

О препарате

Лейкобион значительно уменьшает частоту, тяжесть и длительность нейтропении и фебрильной нейтропении после цитотоксической химиотерапии.

Показания и дозировка

Показания препарата Лейкобион:

• Сокращение длительности нейтропении и уменьшение частоты фебрильной нейтропении у больных злокачественными заболеваниями (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома (МДС)), которые получают цитотоксическую химиотерапию.
• Сокращение длительности нейтропении у больных, которые получают миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга.
• Мобилизация периферических стволовых клеток крови у пациентов.
• Долговременная терапия для увеличения количества нейтрофилов и уменьшения частоты и длительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой хронической врожденной, периодической или идиопатической нейтропенией (абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов ≤0,5х10⁹/л) и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.
• Уменьшение риска бактериальных инфекций при стойкой нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов ≤1,0х10⁹/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции в случае неэффективности других средств контроля нейтропении.
• Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) у здоровых доноров для аллогенной трансплантации ПСКК.

Лейкобион может вводиться путем подкожной инъекции, подкожной или внутривенной инфузии. Способ разведения препарата для инфузий описан ниже.

Подкожное введение, в зависимости от показаний, может осуществляться в неразбавленном или разбавленном виде.

Внутривенно препарат можно вводить только в разбавленном виде.

Препарат Лейкобион разводят только 5 % раствором глюкозы (декстрозы).

Не допускается разведение 0,9 % раствором натрия хлорида.

Препарат после разведения может адсорбироваться стеклом и пластмассами.

Если Лейкобион разводится к концентрации меньше 1,5 млн МЕ (15 мкг) в 1 мл, для предотвращения адсорбции необходимо добавлять сывороточный альбумин человека в таком количестве, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл. Например, при разведении общей дозы Лейкобиона меньше 30 млн МЕ (300 мкг) до конечного объема раствора 20 мл следует добавить 0,2 мл 20 % водного раствора альбумина. Нельзя разводить Лейкобион до концентрации меньше 0,2 млн МЕ (2 мкг)/мл.

Должным образом разведенный 5 % раствором глюкозы или 5 % раствором глюкозы с альбумином Лейкобион совместим со стеклом и рядом пластмасс, в том числе с поливинилхлоридом (ПВХ), полиолефином (сополимер полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом.

Разведенный раствор Лейкобиона может храниться при температуре от 2 ºС до 8 ºС не больше 24 часов.

После использования шприц с остатком раствора уничтожают.

Следует вводить препарат ежедневно в одно и то же время. Для избежания боли лучше ежедневно менять место введения.

Больные с злокачественными заболеваниями, которые получают цитотоксическую химиотерапию

Рекомендованная доза — 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг массы тела 1 раз в сутки. Первую дозу следует вводить не раньше чем через 24 часа после окончания курса цитотоксической химиотерапии. Препарат Лейкобион можно вводить путем ежедневных подкожных инъекций или ежедневных коротких (30-минутных) внутривенных инфузий на 5 % растворе глюкозы. Предпочтительным является подкожный путь введения, поскольку при внутривенном введении действие филграстима может сокращаться.

Препарат Лейкобион вводят ежедневно до тех пор, пока количество нейтрофилов после ожидаемого снижения не превысит ожидаемый минимум и не достигнет диапазона нормальных значений. У больных с солидными опухолями, лимфомами и лимфолейкозом, которые получают цитотоксическую химиотерапию, длительность терапии составляет до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелолейкоза длительность применения Лейкобиона может увеличиться до 38 дней. Длительность лечения препаратом Лейкобион зависит от типа, доз и применяемой схемы цитотоксической химиотерапии.

Обычно преходящее увеличение количества нейтрофилов наблюдается через 1–2 дня после начала лечения филграстимом. Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию Лейкобионом до тех пор, пока количество нейтрофилов не

превысит ожидаемый минимум и не достигнет нормального уровня. Не рекомендуется отменять лечение преждевременно, до изменения количества нейтрофилов.

Больные, которые получают миелоаблативную терапию со следующей трансплантацией костного мозга

Начальная доза — 1 млн МЕ (10 мкг)/кг массы тела в сутки — назначается в виде 30-минутной или непрерывной 24-часовой внутривенной инфузии или непрерывной 24-часовой подкожной инфузии. Для внутривенной и подкожной инфузии препарат Лейкобион разводят 20 мг 5 % раствора глюкозы.

Первую дозу Лейкобиона следует вводить не раньше чем через 24 часа после проведения химиотерапии и не позже чем через 24 часа после трансплантации костного мозга.

Суточная доза корректируется в зависимости от изменения количества нейтрофилов таким образом:

Количество нейтрофилов	Доза филграстима
Больше 1,0х109/л на протяжении 3-х дней	Уменьшают до 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг/сут
подряд
Больше 1,0х109/л на протяжении следующих	Филграстим отменяют
3-х дней подряд

Если во время лечения абсолютное количество нейтрофилов снижается до уровня меньше 1,0х10¹⁰/л, дозу препарата увеличивают опять в соответствии с вышеприведенной схемой.

Мобилизация ПСКК у пациентов, которые получают миелосупрессивную или миелоаблативную терапию со следующей аутологичной трансфузией ПСКК

Для мобилизации ПСКК, которая проводится как самостоятельная терапия — 1 млн МЕ (10 мкг/кг в сутки в виде непрерывной 24-часовой подкожной инфузии или путем подкожной инъекции 1 раз в сутки на протяжении 5–7 дней подряд. Для инфузии лекарственное средство Лейкобион разводят 20 мл 5 % раствора глюкозы. Обычно достаточно одного или двух лейкаферезов на 5-й или 6-й день. В случае дополнительного лейкафереза применение препарата Лейкобион в той же дозе необходимо продолжать до завершающего лейкафереза.

Для мобилизации ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии — 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг в сутки путем ежедневных подкожных инъекций, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не изменится и не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить на протяжении периода роста количества нейтрофилов с <0,5х10⁹/л до >5,0х10⁹/л. Больным, которые не получали интенсивной химиотерапии, иногда достаточно только лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.

Больные тяжелой хронической нейтропенией (ТХН)

При врожденной нейтропении Лейкобион назначается в начальной дозе 1,2 млн МЕ (12 мкг)/кг в сутки путем подкожных инъекций одноразово или несколько раз в день.

При идиопатической или периодической нейтропении назначается начальная доза 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг/сутки подкожно одноразово или за несколько введений.

Коррекция дозы: препарат Лейкобион вводят ежедневно до стабильного превышения количества нейтрофилов 1,5х10⁹/л. После достижения терапевтического эффекта определяют минимальную эффективную дозу для поддержки этого уровня. Для поддержки необходимого количества нейтрофилов нужно длительное ежедневное введение препарата. Через 1–2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или уменьшить вдвое, в зависимости от эффекта терапии. Дальше каждые 1–2 недели проводят индивидуальную коррекцию дозы для поддержки среднего количества нейтрофилов в диапазоне от 1,5х10⁹/л до 10х10⁹/л. У больных с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. Безопасность применения филграстима при длительном лечении больных ТХН дозами выше 2,4 млн МЕ (24 мкг)/кг в сутки не установлена.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией

Для возобновления количества нейтрофилов

Начальная доза - 0,1 млн МЕ (1 мкг)/кг в сутки ежедневно путем одноразовой подкожной инъекции с увеличением дозы максимально до 0,4 млн МЕ (4 мкг)/кг/сутки - до нормализации количества нейтрофилов (больше 2,0х10⁹/л).

Для поддержки нормального количества нейтрофилов

После прекращения нейтропении определяют минимальную эффективную дозу препарата для поддержки нормального количества нейтрофилов. Рекомендуется начинать с введения 30 млн МЕ (300 мкг) (независимо от массы тела) подкожно через день. Необходимо поддерживать количество нейтрофилов больше 2,0х10⁹/л, поэтому в дальнейшем может быть нужна индивидуальная коррекция дозы в зависимости от уровня нейтрофилов у пациента. Обычно эту дозу достаточно вводить 3 раза в неделю, иногда для поддержки количества нейтрофилов >2,0х10⁹/л нужно длительное назначение препарата.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) у здоровых доноров для аллогенной трансплантации ПСКК

Рекомендованная доза - 1 млн МЕ (10 мкг)/кг в сутки путем 24-часовой подкожной инфузии или подкожной инъекции 1 раз в сутки на протяжении 4–5 дней подряд. Лейкаферез проводят с 5-го дня и, при необходимости, до 6-го дня, с целью получения 4х10⁶ CD34+-клеток/кг массы тела реципиента.

Данных относительно безопасности и эффективности применения филграстима у доноров в возрасте до 16 и старше 60 лет нет.

Передозировка

Действие препарата Лейкобион при передозировке не установлено. После отмены препарата количество циркулирующих нейтрофилов обычно сначала снижается, а потом возвращается к норме.

Побочные эффекты

Побочные реакции препарата Лейкобион:

У онкологических больных

Лечение филграстимом в рекомендуемых дозах часто сопровождается болью в костях и мышцах, которая в большинстве случаев устраняется обычными аналгетиками. Реже побочные явления включают расстройства мочеиспускания (главным образом, слабая или умеренная дизурия).

По данным рандомизированных плацебо-контролированных клинических исследований, филграстим не увеличивал частоту побочных реакций на цитотоксическую химиотерапию. Нежелательные явления, которые с одинаковой частотой отмечались у больных, которые получали филграстим/химиотерапию и плацебо/химиотерапию, включали тошноту, рвоту, аллопецию, диарею, общую слабость, анорексию, воспаление слизистых оболочек, головную боль, кашель, кожную сыпь, боль в грудине, боль в горле, запоры и неспецифические боли (без указания диагноза).

При лечении филграстимом в рекомендуемых дозах наблюдалось обратимое, дозозависимое и обычно слабое или умеренное повышение концентраций лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, мочевой кислоты и γ-глутарилтрансферазы в сыворотке соответственно в 50 %, 35 %, 25 % и 10 % больных.

Изредка возможно преходящее снижение артериального давления, которое не нуждается в лечении.

Иногда у больных, которые получают высокодозовую химиотерапию со следующей аутологичной трансплантацией костного мозга, отмечались сосудистые нарушения, например, вено-окклюзионная болезнь и нарушение водного обмена. Их связь с применением филграстима установлена не была.

• одиночных случаях у больных, которые получали филграстим, наблюдался кожный васкулит, механизм которого не выяснен.

Отмечались случаи синдрома Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз). В этих случаях связь с применением филграстима не известна, поскольку значительная их часть относилась к больным лейкозом, а синдром Свита наблюдается при этом заболевании.

• отдельных случаях наблюдалось обострение ревматоидного артрита.

У некоторых больных отмечено образование инфильтратов в легких, которые приводили к развитию легочной недостаточности или респираторного дистресс-синдрома взрослых, который может привести к смерти пациента.

Описаны одиночные случаи возникновения симптомов, которые указывают на реакции аллергического типа, при этом около половины из них были связаны с введением первой дозы. Таких реакций было больше после внутривенного применения препарата. Иногда возобновление лечения сопровождалось рецидивом симптомов.

У больных ТХН

Наиболее частой побочной реакцией, которую приписывают филграстиму, является боль в костях, иногда вместе с мышечной болью.

Другие побочные явления включают увеличение селезенки, которое у небольшого количества больных может прогрессировать, а также тромбоцитопению.

Описаны головная боль и диарея вскоре после начала лечения филграстимом меньше чем в 10 % больных, приблизительно с такой же частотой отмечены анемия и носовые кровотечения после длительного лечения.

Наблюдалось преходящее и клинически бессимптомное увеличение сывороточных концентраций мочевой кислоты, лактатдегидрогеназы и щелочной фосфатазы, а также преходящее умеренное снижение концентрации глюкозы в крови после еды.

Побочные явления, связанные с лечением филграстимом, которые отмечались меньше чем в 2 % больных ТХН, включали реакции в месте инъекции, головную боль, увеличение печени, боль в суставах, аллопецию, остеопороз и кожную сыпь. При длительной терапии в 2 % больных ТХН наблюдали кожный васкулит, а очень редко - протеинурию и/или гематурию.

Частота вышеупомянутых симптомов у некоторых больных ТХН со временем снижалась.

У ВИЧ-инфицированных

Клиническими исследованиями установлено, что наиболее распространенной нежелательной реакцией, которую можно отнести на счет филграстима, является боль в костях и мышцах, как правило, слабая или умеренная. Частота симптомов приблизительно такова же, как в онкологических больных.

Меньше чем у 3 % пациентов, которые лечились филграстимом, отмечалось небольшое или среднее увеличение селезенки с благоприятным клиническим ходом; гиперспленизма, как и спленектомии, не было ни у кого из больных. Поскольку при ВИЧ-инфекции и СПИДе селезенка обычно бывает увеличенная, связь этого явления с приемом филграстима остается неустановленной.

• здоровых доноров при мобилизации ПСКК
• здоровых доноров при мобилизации ПСКК нежелательные реакции на филграстим чаще всего оказывались слабой или умеренно выраженной болью в костях и мышцах. В 41 % доноров наблюдался лейкоцитоз (больше 50х10⁹/л), а в 35 % после введения филграстима и проведения

лейкафереза оказывалась преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов меньше 100х10⁹/л).

У отдельных здоровых доноров наблюдалось клинически бессимптомное увеличение концентраций щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, аспартатаминотрансферазы и мочевой кислоты.

• отдельных случаях наблюдались симптомы обострения артрита, головная боль, очень редко - тяжелые аллергические реакции.
• одиночных случаях у здоровых доноров при мобилизации ПСКК, которые получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, происходил разрыв селезенки.

Противопоказания

Противопоказания препарата Лейкобион:

• Повышенная чувствительность к филграстиму или другим компонентам препарата.
• Хронический миелолейкоз и миелодиспластический синдром.
• Тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костмана) с цитогенетическими нарушениями.
• Период кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарствами и алкоголем

Не установлена безопасность и эффективность введения Лейкобиона в один день с миелосупрессивными цитотоксичными химиопрепаратами. Ввиду чувствительности миелоидных клеток, которые быстро деляться, к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии, назначать Лейкобион в интервале 24 час до и после введения этих препаратов не рекомендуется. Клинические исследования возможного взаимодействия с другими гемопоэтичными факторами роста и цитокинами не проводились.

Состав и свойства

Действующее вещество: filgrastim;

1 флакон содержит филграстима 0,3 мг или 0,48 мг; вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия ацетат, полисорбат 80, вода для инъекций.

Форма выпуска: Раствор для инъекций.

Фармакологическое действие:

Фармакодинамика. Активным веществом препарата является филграстим — рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Филграстим имеет такую же биологическую активность, как и эндогенный человеческий Г-КСФ, и от последнего отличается лишь тем, что является негликозилированным белком с дополнительным N-конечным остатком метионина. Филграстим, который получают по технологии рекомбинантной ДНК, выделяют из клеток бактерии Esherichia coli, в состав генетического аппарата которых введен ген, кодирующий белок Г-КСФ.

Филграстим, который имеет активность Г-КСФ, значительно увеличивает количество нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 часа после введения с небольшим увеличением количества моноцитов. У некоторых больных с тяжелой хронической нейтропенией филграстим может также повлечь незначительное увеличение количества циркулирующих эозинофилов и базофилов сравнительно с начальным уровнем, хотя у части этих больных эозинофилия и базофилия могут наблюдаться еще до назначения препарата.

В интервале рекомендуемых доз филграстима наблюдается дозозависимое увеличение количества нейтрофилов с нормальной или повышенной хемотоксической и фагоцитарной активностью. По окончании лечения количество нейтрофилов в периферической крови уменьшается на 50 % на протяжении 1 – 2 дней и возвращается к нормальному уровню на протяжении следующих 1 – 7 дней.

Филграстим значительно уменьшает частоту, тяжесть и длительность нейтропении и фебрильной нейтропении после цитотоксической химиотерапии.

Филграстим значительно сокращает длительность фебрильной нейтропении, длительность антибиотикотерапии и госпитализации после индукционной химиотерапии при остром миелолейкозе, а также после миелоаблативной терапии со следующей трансплантацией костного мозга, не влияя на частоту возникновения лихорадки и инфекционных осложнений и не уменьшая длительности лихорадочного периода у пациентов после миелоаблативной терапии со следующей трансплантацией костного мозга.

Применение филграстима как самостоятельно, так и после химиотерапии мобилизирует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Аутологическую или аллогенную трансплантацию ПСКК можно проводить после высокодозового лечения цитостатиками или вместо трансплантации костного мозга, или как дополнение к ней. Трансплантация ПСКК ускоряет возобновление кроветворения, уменьшая опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы.

Применение филграстима у реципиентов мобилизированных аллогенных ПСКК приводит к более быстрой нормализации гематологических показателей сравнительно с трансплантацией аллогенного костного мозга. Возобновляется нормальное количество тромбоцитов и устраняется необходимость контроля тромбоцитопении.

Назначение здоровым донорам филграстима по 10 мкг/кг массы тела/сутки подкожно ежедневно на протяжении 4–5 дней обычно позволяет при проведении двух лейкаферезов получить количество ПСКК, которое равняется или превышает 4х10⁶ CD34+-клеток/кг массы тела реципиента.

У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (врожденной, периодической или идиопатической) филграстим стабильно увеличивает количество нейтрофилов в периферической крови, уменьшает частоту инфекций и связанных с ними осложнений.

Назначение филграстима пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддерживать нормальный уровень нейтрофилов, который способствует планомерному проведению противовирусной и/или миелосупрессивной терапии. Не отмечено признаков увеличения репликации ВИЧ при лечении филграстимом.

Как и другие гемопоэтические факторы роста, филграстим стимулирует in vitroпролиферацию эндотелиальных клеток человека.

Фармакокинетика. Как при подкожном, так и при внутривенном введении препарата элиминация филграстима происходит по правилам кинетики 1-го порядка. Среднее значение периода полувыведения филграстима с сыворотки крови составляет около 3,5 часа, клиренс равняется 0,6 мл/мин/кг. При длительном применении филграстима (до 28 дней) после аутологической трансплантации костного мозга не наблюдалось признаков кумуляции и увеличения периода полувыведения.

При внутривенном и подкожном введении филграстима наблюдается позитивная линейная зависимость между дозой и концентрацией в сыворотке крови. После подкожного введения терапевтических доз филграстима его концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг/мл на протяжении 8 –16 часов. Объем распределения составляет около 150 мл/кг.

Условия хранения: Хранить Лейкобион следует в оригинальной упаковке, в холодильнике, при температуре от 2 ⁰С до 8 ⁰С.

Общая информация

• Форма продажи:

  по рецепту
• Действующее в-о:

  Филграстим
• Производитель:

  Киевмедпрепарат, ПАО, г.Киев, Украина