Кэмпас

КЭМПАС (CAMPATH)

Alemtuzumab

Представительство ШЕРИНГ АГ

Владелец регистрационного удостоверения SCHERING, AG; код ATX: L01XC04

Форма выпуска, состав и упаковка

Концентрат для приготовления раствора для инфузий бесцветный или слегка желтоватый, прозрачный или опалесцирующий.

1 мл 1 амп. алемтузумаб 10 мг 30 мг

Вспомогательные вещества: динатрия эдетат, полисорбат 80, фосфатный солевой буфер (калия хлорид, калия дигидрофосфат, натрия хлорид, натрия фосфат двухосновной, вода д/и).

3 мл - ампулы объемом 5 мл (3) - коробки картонные.

Клинико-фармакологическая группа

Противоопухолевый препарат. Моноклональные антитела

Регистрационные №№

• концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 30 мг/3 мл: амп. 3 шт. - П №016089/01, 06.12.04

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат, представляет собой генно-инженерные гуманизированные IgG1 каппа-моноклональные антитела, специфически связывающиеся с гликопротеином CD52, который экспрессируется на поверхности нормальных и малигнизированных В- и Т-лимфоцитов крови. Алемтузумаб получен в результате включения 6 определяющих комплементарность регионов крысиного моноклонального антитела IgG2a в молекулу человеческого IgG1. Алемтузумаб вызывает лизис лимфоцитов за счет взаимодействия с антигеном CD52, который не подвержен модуляции и экспрессируется на поверхности всех В- и Т-лимфоцитов, а также моноцитов, тимоцитов и макрофагов. Лизис лимфоцитов, опосредованный антителами, обусловлен фиксацией комплемента и антитело-зависимым клеточным цитотоксическим эффектом. Данный антиген обнаружен на поверхности незначительной части (<5%) гранулоцитов и отсутствует на эритроцитах и тромбоцитах. Алемтузумаб не повреждает стволовые кроветворные клетки и клетки-предшественники.

Фармакокинетика

Фармакокинетику алемтузумаба изучали в многоцентровом исследовании различных доз, в которое были включены больные с неходжкинскими лимфомами (НХЛ) и хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), получавшие Кэмпас 1 раз/нед. не более 12 недель. При однократных в/в инфузиях в дозе 7.5 мг, 24 мг и 75 мг препарата Cmax и AUC пропорционально зависели от дозы. Средние значения Т1/2 находились в пределах 23-30 ч.

Фармакокинетический и фармакодинамический профиль Кэмпаса, который вводили в дозе 30 мг в виде в/в инфузии 3 раза в неделю, был оценен в многоцентровом исследовании у больных НХЛ и ХЛЛ, получавших лечение не более 12 недель. У больных ХЛЛ пиковый и последующие уровни Кэмпаса увеличивались во время нескольких первых недель лечения, а затем приблизительно к 6 неделе достигали устойчивых показателей. Увеличение концентрации препарата в сыворотке соответствовало значительному уменьшению выраженности лимфоцитоза, обусловленного опухолевым процессом. У больных с исходным числом лимфоцитов в крови ≥30 000/мкл пиковый и последующие уровни Кэмпаса во время первых 4-5 недель лечения были существенно ниже по сравнению с больными, у которых число лимфоцитов ≤30 000/мкл. Указанные данные свидетельствуют о том, что повышенное число малигнизированных лимфоцитов, представляет собой пул клеток крови, в котором накапливается Кэмпас. При снижении лимфоцитоза данный пул элиминируется, что приводит к увеличению минимальных и пиковых концентраций препарата в сыворотке.

Индивидуальная вариабельность фармакокинетических свойств Кэмпаса, вероятно, отчасти обусловлена различием в опухолевой массе.

Показания

• хронический лимфолейкоз (ХЛЛ).

Режим дозирования

Кэмпас следует применять под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.

Препарат в любой рекомендованной дозе должен вводиться в виде в/в инфузии продолжительностью не менее 2 ч. Больным следует проводить премедикацию соответствующими антигистаминными препаратами и анальгетиками перед введением первой дозы, при каждом увеличении дозы и по клиническим показаниям при последующих инфузиях. Антибиотики и противовирусные препараты следует назначать в плановом порядке всем больным во время и после окончания лечения.

Взрослым во время первой недели лечения Кэмпас следует назначать в возрастающих дозах: 3 мг в 1-й день, 10 мг - во 2-й день и 30 мг - в 3-й день при условии хорошей переносимости каждой дозы. В дальнейшем рекомендованная к применению доза составляет 30 мг в день 3 раза/нед. через день. Максимальная продолжительность лечения составляет 12 недель. У большинства больных увеличение дозы препарата до 30 мг может быть осуществлено в течение 3-7 дней. Однако при развитии тяжелых побочных реакций (особенно гипотензии, озноба, лихорадки или бронхоспазма) как при дозе 3 мг, так и 10 мг, следующая суточная доза препарата должна быть такой же и не должна увеличиваться до тех пор, пока переносимость препарата не станет удовлетворительной.

В большинстве случаев максимальный ответ на лечение достигается при применении Кэмпаса в течение 4-12 недель.

После достижения всех лабораторных и клинических признаков полной ремиссии терапия Кэмпасом должна быть прекращена при продолжающемся наблюдении за состоянием больного.

При улучшении состояния больного (т.е. при достижении частичной ремиссии или стабилизации) и дальнейшем достижении плато без признаков улучшения в течение 4 недель и более терапия Кэмпасом должна быть прекращена при продолжающемся наблюдении за состоянием больного. Лечение также должно быть прекращено при наличии признаков прогрессирования заболевания.

При развитии тяжелой инфекции или выраженных признаках гематологической токсичности лечение Кэмпасом должно быть прекращено до их исчезновения. Рекомендуется прервать терапию Кэмпасом у больных со снижением числа тромбоцитов <25 000/мкл или со снижением абсолютного числа нейтрофилов (ANC)<250/мкл. Терапия Кэмпасом может быть продолжена после ликвидации инфекции или токсических явлений. При прекращении терапии более чем на 7 дней возобновление введения Кэмпаса должно осуществляться в режиме постепенного увеличения дозы.

Исследования применения препарата у детей и подростков (моложе 17 лет) не проводились.

Коррекции режима дозирования у лиц пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется, но эта категория пациентов должна находиться под тщательным наблюдением.

Исследования применения препарата Кэмпас у пациентов с заболеваниями почек и печени не проводились.

Правила приготовления раствора для в/в введения

Перед применением содержимое ампулы следует проверить на предмет отсутствия видимых частиц, содержимое ампулы должно быть прозрачным. Ампулу нельзя использовать при окрашивании концентрата или наличии в нем видимых частиц.

Препарат не содержит консервантов, в связи с чем приготовление раствора следует проводить в асептических условиях.

Приготовленный раствор следует использовать непосредственно или в течение 8 ч после его приготовления. Необходимое количество содержимого ампулы следует добавить к 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы через стерильный безволоконный фильтр с размером пор - 5 микрон. Нельзя применять другие растворы.

Другие препараты нельзя добавлять к приготовленному раствору Кэмпаса и вводить одновременно через одну систему для инфузии.

Побочное действие

Более чем у 80% больных могут развиваться побочные реакции; наиболее частые известные побочные реакции наблюдаются в течение первой недели терапии.

При описании побочных эффектов используются следующие критерии частоты встречаемости: очень часто - >10%, часто - >1-10%, иногда - >0.1-1%, редко - >0.01-0.1%, очень редко - <0.01%. Данные приведены по результатам клинических исследований больных ХЛЛ.

Инфузионные реакции: очень часто - лихорадка, озноб, тошнота, рвота, артериальная гипотензия, повышенная утомляемость, сыпь, крапивница, диспноэ, головная боль, зуд и диарея. Большинство перечисленных реакций бывает выражено слабо и умеренно. Остро развивающиеся реакции, связанные с инфузией, обычно возникают в течение первой недели терапии и в последующем практически полностью исчезают. Тяжелые реакции на введение препарата (3 и 4 степени по градации Национального Института рака /NCI/) после первой недели терапии наблюдаются иногда. Данные симптомы могут быть предотвращены или их выраженность может быть уменьшена за счет проведения премедикации и предписанного режима увеличения дозы препарата.

Инфекции: очень часто - тяжелые инфекции (3 и 4 степени по градации NCI), в т.ч. пневмонии с развитием сеписа и генерализованная герпетическая инфекция. Нередко развиваются оппортунистические инфекции, включая пневмоцистную и аспергиллезную пневмонии и инфекции, вызванные цитомегаловирусом и вирусом Varicella Zoster. Имеются немногочисленные сообщения о развитии риноцеребрального мукормикоза. Инфекции, вызванные Pneumocystis carinii и Varicella Zoster наблюдались только у больных, не получавших профилактической антибактериальной терапии. Профилактическая антибактериальная терапия, по-видимому, снижает риск развития оппортунистических инфекций.

Гематологические реакции: часто - выраженная кровоточивость. Сообщалось о развитии у одного больного идиопатической тромбоцитопенической пурпуры с летальным исходом после терапии Кэмпасом. Панцитопения наблюдается часто и может достигать 3 и 4 степени выраженности (гемоглобин <80 г/л, лейкоциты <2000/мкл, тромбоциты <50 000/мкл). Часто отмечается положительный результат пробы Кумбса; на настоящий момент о случаях развития у больных клинически значимого гемолиза не сообщалось.

Местные реакции: кожные реакции, кровоизлияния, дерматит, боль в месте инъекции.

Со стороны организма в целом: озноб, лихорадка, повышенная утомляемость, анорексия, боль в пояснице, нейтропеническая лихорадка, боль в груди, отек слизистой оболочки полости рта, астения, недомогание, гриппоподобный симптом, изменение температуры тела, обморок, периферические отеки, боли в ногах, аллергические реакции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: гипотензия, гипертензия, тахикардия, ангиоспазм, гиперемия лица, сердцебиение, остановка сердца, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, нарушения на ЭКГ, аритмия, брадикардия, периферическая ишемия.

Со стороны ЦНС, периферической нервной системы и органов чувств: спутанность сознания, тревога, сонливость, депрессия, бессонница, нервозность, расстройства личности, нарушение мышления, деперсонализация, головная боль, потеря вкуса, тремор, гиперестезия, головокружение, гиперкинезия, парестезии, нарушение походки, энофтальм, конъюнктивит, дистония, гипертонус, потеря слуха, звон в ушах, извращение вкуса, невропатия.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, тошнота, диарея, боли в животе, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит, мукозит, нарушения функции печени, запоры, диспепсия, язвенный стоматит, метеоризм, гастроэнтерит, гингивит, отрыжка, икота, сухость во рту, язвенное поражение слизистой оболочки полости рта, язвенное поражение языка.

Со стороны системы кроветворения: гранулоцитопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, лейкопения, лимфопения, пурпура аплазия костного мозга, снижение уровня гаптоглобина, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, гемолитическая анемия, угнетение костномозгового кроветворения, носовые кровотечения, кровоточивость десен, изменения показателей крови.

Нарушения гомеостаза: гипонатриемия, дегидратация, снижение массы тела, гипокальциемия, жажда обострение течения сахарного диабета, периорбитальные отеки, гипокалиемия.

Со стороны костно-мышечной системы: боли в костях, артралгии, миалгии.

Также возможно появление лимфомоподобного синдрома.

Инфекции: сепсис, Herpes simplex, цитомегаловирусная инфекция, инфекция, вызванная Pneumocystis carinii, кандидомикоз, опоясывающий герпес, грибковая инфекция, вирусная и бактериальная инфекция. Также возможны абсцессы и синуситы,

Со стороны дыхательной системы: пневмония, одышка, пневмонит, бронхоспазм, кашель, гипоксия, инфекции верхних отделов дыхательных путей, бронхит, фарингит, кровохарканье, отек легких, затруднение дыхания, инфильтрация легочной ткани, ослабление дыхания, ларингит, ринит, выпот в плевральной полости.

Дерматологические реакции: крапивница, сыпь, зуд, повышенное потоотделение эритематозная сыпь, буллезная сыпь грибковый дерматит, онихомикоз, макуло-папулезная сыпь.

Со стороны мочеполовой системы: инфекции мочевыводящих путей, нарушения функции почек, полиурия, гематурия, недержание мочи, импотенция.

Противопоказания

• острое или обострение хронического системного инфекционного заболевания;
• ВИЧ-инфекция;
• сопутствующие опухоли, требующие терапии;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность и анафилактические реакции в анамнезе на алемтузумаб, мышиные белки или любые вещества, входящие в состав препарата.

Беременность и лактация

Применение Кэмпаса противопоказано при беременности. Известно, что человеческие IgG проникают через плацентарный барьер. Кэмпас также может проникать через плацентарный барьер, в связи с чем может потенциально снижать уровень В- и Т-лимфоцитов плода. Исследование влияния препарата на репродуктивную функцию у лабораторных животных не проводилось. Неизвестно, оказывает ли препарат вредное воздействие на плод при его применении у беременных женщин и влияет ли его прием на репродуктивную функцию.

При необходимости применения препарата Кэмпас в период лактации грудное вскармливание должно быть прекращено во время терапии и в течение 4 недель после отмены препарата. Неизвестно, выделяется ли алемтузумаб с грудным молоком.

Мужчинам и женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 мес после окончания терапии Кэмпасом.

Особые указания

При применении препарата следует учитывать, что во время начального увеличения дозы могут возникнуть в результате высвобождения цитокинов остро развивающиеся побочные реакции (артериальная гипотензия, озноб, лихорадка, одышка и сыпь). Если они выражены умеренно или значительно, введение препарата следует продолжить в дозе, предшествующей ее увеличению, с проведением необходимой премедикации до удовлетворительной переносимости каждой вводимой дозы. При прекращении терапии более чем на 7 дней, возобновление введения Кэмпаса должно осуществляться в режиме постепенного увеличения дозы.

У больных, получающих лечение Кэмпасом, наблюдалась преходящая артериальная гипотензия. При ИБС и при проведении сопутствующей антигипертензивной терапии следует соблюдать осторожность.

Премедикацию рекомендуется проводить антигистаминными препаратами и анальгетиками для приема внутрь за 30 мин до первого введения Кэмпаса в дозе 3 мг, при каждом последующем введении увеличенной дозы препарата, а также по клиническим показаниям. Для премедикации рекомендуют 50 мг дифенгидрамина и 500 мг парацетамола. В случаях прекращения увеличения дозы препарата для предотвращения развития реакций, связанных с инфузией, целесообразно проводить премедикацию в/в введением 200 мг гидрокортизона натрия сукцината.

Выраженное снижение числа лимфоцитов (как ожидаемый фармакологический эффект Кэмпаса) может быть длительным и наблюдается у всех больных. Число CD4+ и СD8+ лимфоцитов начинает увеличиваться после прекращения лечения, но может не вернуться к исходному уровню в течение года и более. Данный эффект может предрасполагать к развитию оппортунистических инфекций. В связи с этим настоятельно рекомендуется проведение профилактики (триметоприм/сульфаметоксазолом или другими препаратами для профилактики пневмонии, вызываемой Pneumocystis carinii, а также эффективными пероральными препаратами для лечения герпеса, например, фамцикловиром), которая начинается во время терапии и продолжается не менее 2 мес после прекращения лечения Кэмпасом.

При развитии выраженной и тяжело протекающей инфекции необходимо прекратить применение Кэмпаса до исчезновения данного осложнения. Возможно продолжение терапии после ликвидации данного осложнения.

Преходящая нейтропения 3 и 4 степени (<1000/мкл) наблюдается очень часто на 5-8 неделе от начала лечения. Преходящая тромбоцитопения 3 и 4 степени (<50 000/мкл) отмечается очень часто в течение первых 2 недель терапии, в дальнейшем у большинства больных ее тяжесть уменьшается. Поэтому у больных необходимо контролировать гематологические показатели. При развитии выраженной гематологической токсичности лечение Кэмпасом следует прекратить до момента исчезновения данного осложнения. Лечение Кэмпасом может быть продолжено после исчезновения признаков гематологической токсичности.

Во время терапии Кэмпасом необходимо регулярно проводить подсчет формулы крови, особенно часто - у пациентов с развившейся цитопенией.

В повседневной клинической практике не предусмотрен регулярный систематический контроль экспрессии CD52. Однако при решении вопроса о проведении повторного лечения целесообразно подтвердить наличие экспрессии CD52.

У больных могут возникнуть аллергические реакции или реакции гиперчувствительности к Кэмпасу, мышиным или химерным моноклональным антителам.

Специальные исследования о возможности влияния возраста на эффективность и токсичность Кэмпаса не проводились. Лица пожилого возраста (старше 65 лет) переносят цитотоксическую терапию хуже по сравнению с лицами молодого возраста. В связи с тем, что ХЛЛ встречается преимущественно в пожилом возрасте, больные данной возрастной группы должны находиться под тщательным наблюдением.

Исследования эффективности и безопасности применения Кэмпаса при заболеваниях почек и печени не проводились, поэтому применение препарата Кэмпас у пациентов с заболеваниями печени и почек не рекомендуется за исключением случаев, когда ожидаемая польза превосходит потенциальный риск применения терапии.

При приготовлении и использовании раствора Кэмпаса необходимо соблюдать осторожность. Для предотвращения риска воздействия препарата на организм в случае разбивания флакона или пролития раствора рекомендуется использование латексных перчаток и защитных очков.

Следует соблюдать необходимые правила использования и уничтожения препарата. Неиспользованный препарат может быть утилизирован (сожжен). Беременным медицинским сотрудникам работать с Кэмпасом запрещено.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Влияние терапии Кэмпасом на способность пациентов заниматься потенциально опасными видами деятельности не изучалось. Однако следует соблюдать осторожность в связи с описанными случаями возникновения спутанности сознания и сонливости.

Передозировка

Больные получали повторяющиеся введения однократных доз Кэмпаса до суммарной дозы 240 мг; при этом частота гипотензии, лихорадки, анемии 3 и 4 степени по градации NCI может быть выше.

Лечение: специфический антидот неизвестен; введение препарата должно быть прекращено, при необходимости проводят поддерживающую терапию.

Лекарственное взаимодействие

Исследования взаимодействия Кэмпаса с лекарственными препаратами не проводились. Клинически значимые взаимодействия Кэмпаса с другими лекарственными препаратами неизвестны. Рекомендуемый интервал между введением Кэмпаса и применением других химиотерапевтических препаратов составляет не менее 3 недель.

Несмотря на отсутствие соответствующих исследований больным не рекомендуется применение живых вирусных вакцин в течение, по крайней мере, 12 мес после терапии Кэмпасом. Возможность формирования первичного или вторичного гуморального ответа после использования вакцин не исследовалась.

Фармацевтическое взаимодействие

Для приготовления раствора данного препарата не должны применяться другие растворы, помимо рекомендованных. Несовместимость с другими препаратами неизвестна.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°C; не замораживать. Срок годности - 3 года. Не применять по истечению срока годности, указанного на упаковке.

Кэмпас не содержит консервантов, обладающих противомикробной активностью. Готовый к введению раствор препарата следует использовать непосредственно после растворения или в течение 8 ч при хранении при температуре от 15°до 30°C. Указанные характеристики препарата имеют силу только при приготовлении раствора в стерильных условиях и его защите от света.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Общая информация

• Форма продажи:

  по рецепту
• Действующее в-о:

  Алемтузумаб
• Производитель:

  Шеринг АГ, Германия
• Фарм. группа:

  Противоопухолевые лекарственные средства различных групп

Код ATX

• L

  Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы
• L01

  Противоопухолевые препараты
• L01X

  Противоопухолевые препараты другие
• L01XC

  Моноклональные антитела
• L01XC04

  Alemtuzumab