Грасальва

О препарате:

Рекомбинантный человеческий Г-КСФ.

Показания и дозировка:

В качестве профилактического и лечебного средства:

• Для сокращения продолжительности нейтропении и снижения частоты фебрильной нейтропении у пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома);

• Для сокращения продолжительности нейтропении у пациентов, получающих миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга;

• Для мобилизации периферических стволовых клеток крови у пациентов;

• С целью длительной терапии для увеличения количества нейтрофилов и снижения частоты и продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой хронической врожденной, периодической или идиопатической нейтропенией (абсолютное количество нейтрофилов ≤0.5х109/л) и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе;

• Для снижения риска бактериальных инфекций при стойкой нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов ≤1x109/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции при неэффективности других средств контроля нейтропении;

• Для мобилизации ПСКК у здоровых доноров для аллогенной трансплантации ПСКК.

П/к или в виде коротких в/в инфузий (в течение 30 мин), ежедневно до тех пор пока число нейтрофилов не перейдет ожидаемый минимум (надир) и не вернется в диапазон нормальных значений. Препарат разводят в 5% растворе декстрозы.

Предпочтителен п/к путь введения. Выбор пути введения зависит от конкретной клинической ситуации.

Стандартные схемы цитотоксической терапии: по 0.5 млн ЕД (5 мкг)/кг 1 раз в сутки. Первую дозу препарата вводят не ранее чем через 24 ч после проведения цитотоксической химиотерапии. Длительность терапии до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелолейкоза продолжительность терапии может увеличиваться до 38 дней, в зависимости от типа, доз и использованной схемы цитотоксической химиотерапии. Преходящее увеличение числа нейтрофилов наблюдается обычно через 1-2 дня после начала лечения. Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию до тех пор пока число нейтрофилов не перейдет через ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Не рекомендуется отменять препарат преждевременно, до перехода числа нейтрофилов через ожидаемый минимум. Лечение прекращают, если абсолютное число нейтрофилов после надира достигло 1 тыс./мкл.

После миелоаблятивной терапии с последующей аутологичной или аллогенной трансплантацией костного мозга: п/к или в/в инфузионно (в 20 мл 5% раствора декстрозы). Начальная доза - 1 млн ЕД (10 мкг)/кг в сутки в/в капельно или в течение 30 мин или 24 ч или путем непрерывной п/к инфузии в течение 24 ч. Первую дозу препарата следует вводить не ранее чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии, а при трансплантации костного мозга - не позже чем через 24 ч после инфузии костного мозга. Длительность терапии не более 28 дней. После максимального снижения числа нейтрофилов (надир), суточную дозу корректируют в зависимости от динамики числа нейтрофилов. Если число нейтрофилов превышает 1 тыс./мкл в течение 3 дней подряд, дозу уменьшают до 0.5 млн ЕД/кг/сут; затем, если абсолютное число нейтрофилов превышает 1 тыс./мкл в течение 3 дней подряд, препарат отменяют. Если в период лечения абсолютное число нейтрофилов снижается менее 1 тыс./мкл, дозу вновь увеличивают в соответствии с приведенной схемой.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) после миелосупрессивной терапии с последующей аутологичной трансфузией ПСКК с (или без) трансплантацией костного мозга или у пациентов с миелоаблятивной терапией с последующей трансфузией ПСКК: по 1 млн ЕД (10 мкг)/кг в сутки путем непрерывной 24-часовой п/к инфузии или п/к инъекции 1 раз в сутки в течение 6 дней подряд. Рекомендуется проводить 3 лейкафереза подряд на 5-й, 6-й и 7-й дни.

Мобилизация ПСКК после миелосупресиивной терпии: по 0.5 млн ЕД (5 мкг)/кг в сутки путем ежедневных п/к инъекций, начиная с 1-го дня после завершения химиотерапии и до тех пор пока число нейтрофилов не перейдет через ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить в течение периода, когда абсолютное число нейтрофилов поднимается с менее 500 до 5 тыс./мкл. Пациентам, не получавшим химиотреапии, бывает достаточно одного сеанса лейкафереза. В др. случаях рекомендуется проводить дополнительные сеансы лейкафереза.

Мобилизация ПСКК у здоровых доноров для аллогенной трансплантации: п/к 1 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут в течение 4-5 дней обеспечивает число CD34+ 4 млн/кг.

Тяжелая хроническая нейтропения: ежедневно п/к, однократно или за несколько введений. При врожденной нейтропении начальная доза - 1.2 млн ЕД (12 мкг)/кг/сут; при идиопатической или периодической нейтропении - по 0.5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сут до стабильного повышения числа нейтрофилов более 1500/мкл. После достижения терапевтического эффекта определяют минимальную эффективную дозу для поддержания этого состояния, при этом требуется длительное ежедневное введение. Через 1-2 нед лечения начальную дозу можно удвоить или сократить на 50%, в зависимости от реакции пациента на терапию. Впоследствии каждые 1-2 нед можно производить индивидуальную коррекцию дозы для поддержания числа нейтрофилов в диапазоне 1.5-10 тыс./мкл. При тяжелых инфекциях можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. У 97% больных, положительно отреагировавших на лечение, полный терапевтический эффект наблюдался при назначении доз до 24 мкг/кг/сут. Суточная доза не должна превышать 24 мкг/кг/сут.

Нейтропения при ВИЧ-инфекции: начальная доза - 0.1-0.4 млн ЕД (1-4 мкг)/кг/сут однократно, п/к до нормализации числа нейтрофилов. Максимальная суточная доза - 10 мкг/кг. Нормализация числа нейтрофилов наступает обычно через 2 дня. После достижения терапевтического эффекта поддерживающая доза - 300 мкг/сут 2-3 раза в неделю по альтернирующей схеме. Впоследствии может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительное назначение препарата для поддержания числа нейтрофилов более 2 тыс./мкл.

У пожилых пациентов коррекции дозы не требуется.

Рекомендации по дозировке у детей такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную химиотерапию.

Если препарат разводится до концентрации менее 1.5 млн ЕД (15 мкг)/мл, то в раствор следует добавлять сывороточный альбумин человека, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл (например, при конечном объеме раствора 20 мл, суммарную дозу препарата менее 30 млн ЕД (300 мкг) следует вводить с добавлением 0.2 мл 20% раствора альбумина человека). Нельзя разводить препарат до конечной концентрации менее 0.2 млн ЕД (2 мкг)/мл.

Передозировка:

Действие Грасальвы при передозировке не установлено. После отмены препарата число циркулирующих нейтрофилов обычно сначала снижается и затем возвращается к норме.

Побочные эффекты:

Пациенты с онкологическими заболеваниями

• Со стороны костно-мышечной системы: часто - боли в костях и мышцах, как правило, слабые или умеренные (10%), однако иногда сильные (3%), в большинстве случаев купируются обычными анальгетиками.

• Со стороны мочевыделительной системы: расстройства мочеиспускания (главным образом, слабая или умеренная дизурия).

• Со стороны обмена веществ: обратимое, дозозависимое и обычно слабое или умеренное повышение содержания ЛДГ, ЩФ, сывороточного содержания мочевой кислоты, ГГТ соответственно у 50%, 35%, 25% и 10% пациентов.

• Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - преходящее снижение АД, не требующее лечения.

• Дерматологические реакции: в отдельных случаях - кожный васкулит, механизм которого неясен.

• Со стороны дыхательной системы: у некоторых больных отмечено образование инфильтратов в легких, приводивших к развитию легочной недостаточности или респираторного дистресс-синдрома взрослых, который может закончиться смертью.

• Аллергические реакции: описаны редкие случаи возникновения симптомов, указывающих на реакции аллергического типа, при этом около половины их были связаны с введением первой дозы. Таких реакций было больше после в/в применения препарата. Иногда возобновление лечения сопровождалось рецидивом симптомов.

• Прочие: в отдельных случаях - обострение ревматоидного артрита.

• По данным рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований филграстим не увеличивал частоту побочных реакций на цитотоксическую химиотерапию. Нежелательные явления, с одинаковой частотой отмечавшиеся у больных, получавших филграстим/химиотерапию и плацебо/химиотерапию, включали тошноту, рвоту, алопецию, диарею, вялость, общую слабость, анорексию, воспаление слизистых оболочек, головную боль, кашель, кожную сыпь, боли в грудной клетке, боль в горле, запоры и неспецифические боли (без указания диагноза).

• Иногда у пациентов, получавших высокодозную химиотерапию с последующей аутологичной трансплантацией костного мозга, отмечались сосудистые нарушения, например, вено-окклюзионная болезнь и нарушения водного обмена. Их причинная связь с филграстимом установлена не была.

• Отмечались случаи синдрома Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз). Не известна причинная связь с филграстимом в этих случаях, т.к. значительная их часть относилась к больным лейкозом, а синдром Свита характерен для этого заболевания.

Пациенты с ТХН

• Со стороны костно-мышечной системы: наиболее часто - боли в костях и мышцах; менее 2% - боль в суставах, остеопороз.

• Со стороны пищеварительной системы: возможно увеличение селезенки, которое у небольшого числа пациентов может прогрессировать; менее 10% - диарея вскоре после начала лечения филграстимом; менее 2% - увеличение печени.

• Со стороны системы кроветворения: возможны тромбоцитопения; менее 10% - анемия и носовые кровотечения после длительного лечения.

• Со стороны ЦНС: менее 10% - головные боли вскоре после начала лечения филграстимом; менее 2% - головные боли при последующей терапии.

• Со стороны обмена веществ: возможно преходящее и бессимптомное увеличение сывороточного содержания мочевой кислоты, активности ЛДГ и ЩФ, преходящее умеренное снижение содержания глюкозы в крови после еды.

• Дерматологические реакции: менее 2% - алопеция, кожная сыпь; 2% - кожный васкулит при длительной терапии.

• Со стороны мочевыделительной системы: очень редко при длительно терапии - протеинурия и/или гематурия.

• Прочие: менее 2% - реакции в месте инъекции.

• Частота вышеупомянутых симптомов у некоторых пациентов с ТХН со временем снижалась.

ВИЧ-инфицированные пациенты

• Со стороны костно-мышечной системы: наиболее часто - боли в костях и мышцах, как правило, слабые или умеренные. Частота симптомов примерно такая же, как у онкологических больных.

• Со стороны пищеварительной системы: менее 3% - небольшое или среднее увеличение селезенки с благоприятным клиническим течением; гиперспленизма, как и спленэктомии, не было ни у одного из больных. Т.к. при ВИЧ-инфекции и СПИД обычно селезенка бывает увеличена, связь этого явления с приемом филграстима остается невыясненной.

Здоровые доноры при мобилизации ПСКК

• Со стороны костно-мышечной системы: наиболее часто - слабая или умеренно выраженная боль в костях и мышцах; в отдельных случаях - симптомы обострения артрита.

• Со стороны системы кроветворения: 41% - лейкоцитоз (более 50x109/л); 35% - после введения филграстима и проведения лейкафереза наблюдалась преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100х109/л).

• Со стороны обмена веществ: в отдельных случаях - бессимптомное увеличение активности ЩФ, ЛДГ, АСТ и содержания мочевой кислоты.

• Со стороны ЦНС: головная боль.

• Со стороны пищеварительной системы: в единичных случаях - разрыв селезенки.

• Прочие: очень редко - тяжелые аллергические реакции.

Противопоказания:

• Повышенная чувствительность к препаратам дигидропиридинового ряда, к амлодипина или к любому компоненту препарата

• Острый инфаркт миокарда (до 4 недель от начала заболевания)

• Кардиогенный шок

• Нестабильная стенокардия

• Выраженный аортальный стеноз

• Артериальная гипотензия (АД менее 90 мм рт. Ст.)

• Период беременности и кормления грудью

• Детский возраст

Взаимодействие с другими лекарствами и алкоголем:

Безопасность и эффективность введения филграстима в тот же день, что и миелосупрессивных противоопухолевых препаратов не установлены. Ввиду чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксическим химиотерапевтическим препаратам, не рекомендуется вводить филграстим в течение 24 ч до их применения или ранее чем через 24 ч после окончания введения этих препаратов.

Имеются отдельные сообщения об усилении тяжести нейтропении при одновременном назначении филграстима и 5-фторурацила.

Данные о возможном взаимодействии с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами отсутствуют.

Литий, стимулирующий выход нейтрофилов, может усиливать действие филграстима. Это взаимодействие не исследовано, но сведений о его нежелательных последствиях нет.

Фармацевтическое взаимодействие:

Препарат Грасальва фармацевтически несовместим с 0.9% раствором натрия хлорида.

Состав и свойства:

• Филграстим 48 млн.МЕ (480 мкг) или филграстим 30 млн.МЕ (300 мкг)

Форма выпуска:

• Раствор для в/в и п/к введения

Фармакологическое действие:

Филграстим обладает такой же биологической активностью, как и эндогенный человеческий Г-КСФ, и от последнего отличается лишь тем, что представляет собой негликозилированный белок с дополнительным N-концевым остатком метионина. Филграстим, получаемый по технологии рекомбинантной ДНК, выделяют из клеток бактерии Escherichia coli, в состав генетического аппарата которых введен ген, кодирующий белок Г-КСФ.

Человеческий Г-КСФ - гликопротеин, регулирующий образование функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Филграстим, обладающий активностью Г-КСФ, значительно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 ч после введения с небольшим увеличением числа моноцитов. При тяжелой хронической нейтропении в некоторых случаях филграстим может также вызывать незначительное повышение числа циркулирующих эозинофилов и базофилов по сравнению с исходными значениями.

В интервале рекомендуемых доз филграстима наблюдается дозозависимое увеличение количества нейтрофилов с нормальной или повышенной хемотаксической и фагоцитарной активностью. После окончания лечения число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1-2 дней и возвращается к нормальному уровню в течение последующих 1-7 дней.

Филграстим значительно уменьшает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении и фебрильной нейтропении после цитотоксической химиотерапии.

Филграстим значительно сокращает продолжительность фебрильной нейтропении, длительность антибиотикотерапии и госпитализации после индукционной химиотерапии при остром миелолейкозе, а также после миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга, не влияя на частоту лихорадки и инфекционных осложнений и не уменьшая продолжительность лихорадочного периода у пациентов после миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга.

Применение филграстима как самостоятельно, так и после химиотерапии мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Аутологичную или аллогенную трансплантацию периферических стволовых клеток крови (ПСКК) можно проводить после высокодозного лечения цитостатиками либо вместо трансплантации костного мозга, либо в дополнение к ней. Трансплантация ПСКК ускоряет восстановление кроветворения, уменьшая опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы.

Применение филграстима у реципиентов мобилизованных аллогенных ПСКК приводит к более быстрой нормализации гематологических показателей в сравнении с трансплантацией аллогенного костного мозга. Восстанавливается нормальное число тромбоцитов и отпадает необходимость контроля тромбоцитопении.

Назначение здоровым донорам филграстима по 10 мкг/кг/сут п/к ежедневно в течение 4-5 дней обычно позволяет при проведении двух лейкаферезов получить количество ПСКК, равное или превышающее 4x106 CD34+-клеток/кг массы тела реципиента.

У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (врожденной, периодической или идиопатической) филграстим стабильно увеличивает количество нейтрофилов в периферической крови, снижает частоту инфекций и связанных с ними осложнений. Назначение филграстима пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддержать нормальный уровень нейтрофилов, что способствует планомерному проведению противовирусной и/или миелосупрессивной терапии. Не отмечено признаков увеличения репликации ВИЧ при лечении филграстимом.

Как и другие гемопоэтические факторы роста, филграстим стимулирует in vitro пролиферацию эндотелиальных клеток человека.

Условия хранения:

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2° до 8°C . Срок годности - 2 года.

Общая информация

• Форма продажи:

  по рецепту
• Действующее в-о:

  Филграстим
• Производитель:

  ТЕВА Фармацевтикал Индастриз Лтд, Израиль