Эмтрицитабин Тенофовир

О препарате

Емтрицитабін Тенофовір - противірусний засіб для лікування ВІЛ-інфекцій в комбінаціях.

Показания и дозировка

Препарат призначають у комбінованій антиретровірусній терапії для лікування ВІЛ-1-інфікованих дорослих (з 18 років).

Лікування повинен розпочинати лікар, який має досвід у лікуванні ВІЛ-інфекції.

Дорослі 1 таблетку препарату Емтрицитабін Тенофовір застосовують перорально 1 раз на добу під час прийому їжі.

Пацієнти літнього віку. На сьогодні немає даних, на основі яких можна зробити рекомендації стосовно дозування для пацієнтів віком від 65 років. Проте немає необхідності в коригуванні рекомендованої добової дози, якщо тільки немає доказів ниркової недостатності.

Ниркові порушення. Препарат Емтрицитабін Тенофовір можна застосовувати, якщо потенційна користь від лікування вважається такою, що переважає потенційні ризики.

Незначні ниркові порушення (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв). Приймати по 1 таблетці 1 раз на добу.

Помірні ниркові порушення (кліренс креатиніну 30-49 мл/хв). Рекомендується прийом препарату кожні 48 годин.

Пацієнти з тяжкими нирковими порушеннями (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) та пацієнти, які знаходяться на гемодіалізі. Препарат не рекомендується для пацієнтів з тяжкими нирковими порушеннями (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) та пацієнтам, які потребують гемодіалізу, оскільки з комбінованою таблеткою не можна досягти необхідного зменшення дози.

Печінкові порушення. Коригування дози не потрібне.

Діти. Протипоказано застосовувати препарат Емтрицитабін Тенофовір пацієнтам віком до 18 років, оскільки безпека та ефективність не встановлені для цієї вікової групи.

Передозировка

У разі передозування препаратом Емтрицитабін Тенофовір за пацієнтом потрібно спостерігати стосовно проявів токсичності (див. розділ«Побічні реакції») і, якщо необхідно, застосовувати стандартне підтримувальне лікування.

До 30 % дози емтрицитабіну та приблизно 10 % дози тенофовіру виводиться шляхом гемодіалізу. Невідомо, чи виводиться емтрицитабін або тенофовір шляхом перитонеального діалізу.

Побочные эффекты

Реакціі на Емтрицитабін Тенофовір:

З боку крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія.

З боку імунної системи: алергічні реакції.

З боку метаболізму та харчування: гіпофосфатемія, лактат-ацидоз, гіпертригліцеридемія, гіперглікемія, гапокаліємія.

З боку психіки: безсоння, аномальні сновидіння.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: задишка.

З боку травної системи: діарея, нудота, блювання, метеоризм, болі в животі, підвищення рівня амілази, включаючи підвищений рівень амілази підшлункової залози, панкреатит, диспепсія, підвищення рівня ліпази.

З боку гепатобіліарної системи: гіпербілірубінемія, підвищення рівнів печінкових ферментів (найчастіше АСТ та/або підвищена АЛТ), гепатит; жирова дегенерація печінки.

З боку шкіри та підшкірної тканини: випадки висипів (висип, свербіж, макулопапульозний висип, кропив’янка, везикулобульозний, пустульозні висипи), зміна кольору шкіри (переважно на долонях та/або підошвах стоп), ангіоневротичний набряк.

З боку м’язово-скелетної системи та сполучної тканини: міопатія, остеомаляція (асоційовані з патологією проксимальних канальців), підвищення рівня креатинкінази; гострий некроз скелетних м’язів, м’язова слабкість.

З боку сечовидільної системи: ниркова недостатність (гостра та хронічна), ураження нирок, синдром Фанконі, патологія проксимальних канальців, протеїнурія, зростання рівня креатиніну, гострий некроз канальців, нефрогенний нецукровий діабет, поліурія, інтерстиціальний нефрит (включно із гострими випадками).

Системні порушення та ускладнення у місці введення: біль, астенія.

Ниркова недостатність. Несприятливі реакції, зазначені вище, можуть спостерігатися через проксимальну ниркову тубулопатію: рабдоміоліз, остеомаляція (проявляється як біль у кістках та нечасто є однією з причин переломів), гіпокаліємія, м’язова слабкість, міопатія та гіпофосфатемія. Якщо проксимальної ниркової тубулопатії немає, то ці явища не вважаються причинно пов’язаними з лікуванням тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

Пацієнти із супутніми інфекціями ВІЛ/ вірусу гепатиту типу В або типу С. В цій популяції пацієнтів підвищення рівня аспартаттрансамінази (ACT) та аланінамінотранеферази (АЛТ) спостерігається більш часто, ніж у загальній популяції інфікованих ВІЛ.

Ліпіди, ліподистрофія та метаболічні порушення. Комбінована антиретровірусна терапія пов’язана з метаболічними відхиленнями від норми, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінова резистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінована антиретровірусна терапія була пов’язана з перерозподілом у ВІЛ-пацієнтів жиру в організмі (ліподистрофія), включаючи втрату периферійного та лицевого підшкірного жиру, підвищену кількість внутрішньочеревного та нутрощевого жиру, гіпертрофію грудей та накопичення жиру у спинно-шийній ділянці (бичачий горб).

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на час введення комбінованої антиретровірусної терапії (CART) може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз. Мають місце випадки остеонекрозу, зокрема у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику: розвинене ВІЛ-захворювання або тривалий вплив комбінованої антиретровірусної терапії (CART). Частота таких випадків невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Лактат-ацидоз та гепатомегалія тяжкої форми з жировою дегенерацією. Про лактат-ацидоз, що звичайно пов’язаний з жировою дегенерацією печінки, повідомлялося при застосуванні аналогів нуклеозидів. Лікування аналогами нуклеозиду потрібно припинити за умов симптоматичної гіперлактемії та метаболічного або молочного ацидозу, поступово зростаючої гепатомегалії або швидкого підвищення рівнів амінотрансферази.

Противопоказания

Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин. Емтрицитабін Тенофовір протипоказано дітям (до 18 років).

Взаимодействиес другими лекарствами и алкоголем

Оскільки препарат Емтрицитабін Тенофовір містить емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат, будь-які взаємодії, що виникали з цими речовинами окремо, можуть виникнути і з препаратом.

Дослідження взаємодії були проведені тільки у дорослих.

Фармакокінетика стаціонарного стану емтрицитабіну та тенофовіру не зазнавала впливу, на відміну від застосування кожного лікарського препарату окремо.

Дослідження in vitro та клінічної фармакокінетичної взаємодії показали, що можливість взаємодій, опосередкованих CYP450, за участі емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату з іншими лікарськими засобами є низькою.

Одночасне застосування не рекомендується. Через схожість з емтрицитабіном препарат не слід приймати одночасно з іншими аналогами цитидину, такими як ламівудин.

Як фіксовану комбінацію, препарат Емтрицитабін Тенофовір не слід приймати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять будь-який з компонентів, емтрицитабін або тенофовіру дизопроксилу фумарат.

Препарат не слід приймати одночасно з адефовіру дипівоксилом.

Диданозин. Одночасне застосування препарату та диданозину не рекомендується.

Лікарські препарати, що виводяться нирками. Оскільки емтрицитабін та тенофовір в першу чергу виводяться нирками, одночасне застосування препарату з іншими лікарськими засобами, що виводяться шляхом активної тубулярної секреції (наприклад цидофовір), може призводити до підвищення концентрації в сироватці крові емтрицитабіну та / або лікарських засобів, що застосовуються одночасно, через конкуренцію за цей шлях виведення.

Слід уникати застосування препарату одночасно або невдовзі після прийому нефротоксичних лікарських засобів, у тому числі аміноглікозидів, амфотерицину B, фоскарнету, ганцикловіру, пентамідину, ванкоміцину, цидофовіру або інтерлейкіну‑2.

Інші взаємодії. Взаємодії між компонентами препарату, інгібіторами протеази та нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, подано в таблиці 2 нижче (збільшення позначено «↑», зменшення – «↓», відсутність змін - «↔», двічі на добу - «b.i.d.», один раз на добу - «q.d.»). Якщо можливо, 90 % довірчі інтервали вказані в дужках.

Таблиця 2.

Взаємодії між компонентами препарату та іншими лікарськими препаратами

Дослідження, проведені з іншими лікарськими препаратами

Емтрицитабін. In vitro Емтрицитабін не інгібував метаболізм, опосередкований будь-якою з таких лізоформ CYP450 людини: 1A1, 1A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 та 3A4.

Емтрицитабін не інгібував фермент, що відповідав за глюкуронідацію.

Клінічно значущі взаємодії відсутні, якщо емтрицитабін застосовується одночасно з індинавіром, зидовудином, ставудином або фамцикловіром.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат. Одночасне застосування ламівудину, індинавру, ефавіренцу, нельфінавіру або саквінавіру (підсиленого ритонавіру), метадону, рибавірину, рифампіцину, адефовіру, дипівоксилу або гормональних контрацептивів норгестимату/етинілестрадіолу з тенофовіру дизопроксилу фумаратом не призводило в результаті до будь-якої фармакокінетичної взаємодії, що має клінічне значення.

Такролім. Одночасне застосування такроліму з комбінованим засобом емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат не призводило в результаті до будь-якої фармакокінетичної взаємодії, що має клінічне значення.

Состав и свойства

діючі речовини: 1 таблетка, вкрита оболонкою, містить 200 мг емтрицитабіну та 300 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату (еквівалентно 245 мг тенофовіру дизопроксилу);

допоміжні речовини: крохмаль прежелатинізований, лактоза (моногідрат), целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, opadry II Blue 32K10849 (Індигокармін (Е 132), триацетин, лактоза (моногідрат), гіпромелоза).

Форма выпуска:

Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: синього кольору таблетки у формі капсули, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «Н» з однієї сторони і «124» з іншої сторони .

Фармакологическое действие:

Фармакодинаміка.

Емтрицитабін – синтетичний нуклеозид, аналог цитидину, фосфорилюється клітинними ферментами до емтрицитабін-5’-трифосфату. Емтрицитабін-5’-трифосфат пригнічує активність зворотної транскриптази (ЗТ) ВІЛ-1, конкуруючи з натуральним субстратом дезокситидин 5’-трифосфатом, та через включення в утворювану вірусну ДНК, що призводить до обриву ланцюжка. Емтрицитабін-5’-трифосфат є слабким інгібітором a-, b-, e-полімерази ДНК ссавців та мітохондріальної γ-полімерази ДНК.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат – це фосфонатний складний діефір нециклічного нуклеозиду, аналог аденозину монофосфату. Тенофовіру дизопроксилу фумарат потребує попереднього гідролізу діефіру для перетворення на тенофовір та подальшого фосфорилювання клітинними ферментами для утворення тенофовіру дифосфату. Тенофовіру дифосфат пригнічує активність ЗТ HIV-1, конкуруючи з натуральним субстратом дезоксіаденозин-5’-трифосфатом і перериваючи ланцюжок ДНК після включення у ДНК. Тенофовіру дифосфат – це слабкий інгібітор a-, b-полімерази ДНК ссавців та мітохондріальної g-полімерази ДНК.

Противірусна активність

Емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат. У комбінованих дослідженнях, в яких на культурі клітин досліджувалась противірусна активність комбінації емтрицитабіну та тенофовіру, спостерігався синергічний противірусний ефект.

Емтрицитабін. Противірусна активність емтрицитабіну відносно лабораторних та донорських штамів ВІЛ була оцінена на колонії клітин лімфобластоїдів (колонії MAGI-CCR5) та мононуклеарних клітинах периферійної крові. Значення 50 % ефективної концентрації (ЕК50) було в межах 0,0013 - 0,64 мкмоль (0,0003 - 0,158 мг/мл). У дослідженнях комбінації препаратів емтрицитабіну з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (абакавір, ламівудин, ставудин, зальцитабін, зидовудин), ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (делавірдин, іфавіренц, невірапін) та інгібіторами протеази (ампренавір, нельфінавір, ритонавір, саквінавір) спостерігався додатковий синергічний ефект. Емтрицитабін виявив противірусну активність на культурі клітин щодо підтипів ВІЛ-1 A, B, C, D, E, F та G (значення ЕК50 у межах 0,007 - 0,075 мкмоль) та показав вибіркову активність на штамі ВІЛ-2 (значення ЕК50 у межах 0,007 - 1,5 мкмоль).

Тенофовіру дизопроксилу фумарат. Противірусна активність тенофовіру щодо лабораторних та донорських штамів ВІЛ-1 була оцінена на колонії клітин лімфобластоїдів, клітинах-попередниках моноцитів/макрофагів та лімфоцитах периферійної крові. Значення ЕК50 тенофовіру було у межах 0,04 - 8,5 мкмоль. У дослідженнях комбінації препаратів тенофовіру з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (абакавір, диданозин, ламівудин, ставудин, зальцитабін, зидовудин), ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (делавірдин, іфавіренц, невірапін) та інгібіторами протеази (ампренавір, індинавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір) спостерігався додатковий синергетичний ефект. Тенофовір виявив противірусну активність на культурі клітин відносно підтипів ВІЛ-1 A, B, C, D, E, F, G та О (значення ЕК50 у межах 0,5-2,2 мкмоль) та показав вибіркову активність на штамі ВІЛ-2 (значення ЕК50 у межах від 1,6 мкмоль до 4,9 мкмоль).

Резистентність

Емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат. З клітинної культури були виділені штами ВІЛ-1 зі зменшеною чутливістю до комбінації емтрицитабіну та тенофовіру. Генотипний аналіз цих штамів розпізнав M184V/I та/або K65R амінокислотні заміщення у вірусній ЗТ.

Під час досліджень за участю пацієнтів, які не отримували лікування у минулому, аналіз резистентності був здійснений щодо штамів ВІЛ, виділених від усіх пацієнтів з вірусологічно невдалим лікуванням, рівнем РНК ВІЛ-1 >400 копій/мл на 48-му тижні або таких, що рано припинили прийом препарату. Розвиток мутацій, асоційованих із резистентністю до іфавіренцу, траплявся частіше і був схожим між підгрупами режиму лікування. M184V амінокислотні заміщення, асоційовані з резистентністю до емтрицитабіну та ламівудину, спостерігались у 2/12 (17 %) аналізованих штамів пацієнтів у групі емтрицитабін + тенофовіру дизопроксилу фумарат та у 7/22 (32 %) аналізованих штамів пацієнтів у групі зидовудин/ламівудин. Протягом 48 тижнів дослідження у жодного пацієнта не було виявлено розвитку мутації K65R у ВІЛ, які були досліджені на основі стандартного генотипного аналізу. Поки що недостатньо даних для оцінки розвитку мутації K65R протягом тривалої експозиції у такому режимі.

Емтрицитабін. Емтрицитабін-резистентні штами ВІЛ були виділені з клітинної культури та in vivo. Генотипний аналіз цих штамів показав, що зменшення чутливості до емтрицитабіну асоціювалося з мутацією у кодоні 184 гена ВІЛ ЗТ, що призвело до амінокислотної заміни метіоніну на валін або ізолейцин (M184V/I).

Тенофовіру дизопроксилу фумарат. З клітинної культури були виділені штами ВІЛ-1 зі зменшеною чутливістю до тенофовіру. Ці віруси проявили мутацію K65R у ЗТ та показали 2-4-разове зменшення чутливості до тенофовіру.

Пацієнти, які не отримували АРТ у минулому: у штамах, виділених у 8 пацієнтів, протягом 144 тижнів розвинулась мутація K65R у підгрупі тенофовіру дизопроксилу фумарату; 7 випадків трапилось у перші 48 тижнів лікування та 1 – на 96-му тижні. Пацієнти, які отримували АРТ у минулому: 14/304 (5 %) штамів, виділених у пацієнтів, у яких терапія тенофовіру дизопроксилу фумаратом була невдалою, продемонстрували >1,4-разове (у середньому 2,7) зменшення чутливості до тенофовіру. Генотипний аналіз резистентних штамів показав мутацію гена ЗТ ВІЛ-1, що призвела до амінокислотного заміщення у K65R.

Перехресна резистентність

Емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат. Серед деяких нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази була виявлена перехресна резистентність. Заміщення M184V/I та/або K65R, виявлені у культурі клітин та спричинені поєднанням емтрицитабіну та тенофовіру, також спостерігались у штамах ВІЛ-1, виділених у досліджуваних, яких невдало лікували тенофовіром у комбінації з ламівудином або емтрицитабіном, а також абакавіром або диданозином. Отже, перехресна резистентність серед цих препаратів може виявитись у пацієнтів, інфікованих вірусами, що містять одне або обидва амінокислотні заміщення.

Емтрицитабін. Емтрабіцин-резистентні штами (M184V/I) були перехресно резистентні до ламівудину та зальцитабіну, але зберегли чутливість у культурах клітин до диданозину, ставудину, тенофовіру, зидовудину та ННІЗТ (делавірдину, іфавіренцу та невірапіну). Штами ВІЛ-1, що містили мутацію K65R, спричинену in vivo абакавіром, диданозином, тенофовіром та зальцитабіном, показали зменшену чутливість до інгібування емтрицитабіном. Віруси, що містили мутації, якими було зумовлене зниження чутливості до ставудину та зидовудину (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) або диданозину (L74V), зберегли чутливість до емтрицитабіну. ВІЛ-1, який містить мутацію K103N, асоційовану з резистентністю до ННІЗТ, був чутливим до емтрицитабіну.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат. Штами ВІЛ-1, виділені у пацієнтів (N=20), ВІЛ-1 у яких виявив в середньому 3 зидовудин-асоційовані амінокислотні мутації ЗТ (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F або K219Q/E/N), показали зменшення чутливості до тенофовіру в 3,1 разу. ВІЛ-1, резистентний до мультинуклеозидів, з подвійною вставкою T69S у ЗТ показав зменшення чутливості до тенофовіру.

Фармакокінетика.

Одна таблетка препарату Емтрицитабін Тенофовір була біоеквівалентною до одної капсули емтрицитабіну (200 мг) та одної таблетки тенофовіру дизопроксилу фумарату (300 мг) після прийому одноразової дози натщесерце здоровими добровольцями (N=39).

Емтрицитабін. Фармакокінетичні властивості емтрицитабіну підсумовані в таблиці 1. Після перорального прийому емтрицитабін швидко абсорбується, пікові концентрації в плазмі досягаються через 1-2 години після прийому. In vitro зв’язування емтрицитабіну з білками плазми людини становить менше 4 % та не залежить від концентрації, що перевищує межі 0,02-200 мкг/мл. Після введення радіактивно міченого емтрицитабіну приблизно 86 % його виділяється з сечею та 13 % - як метаболіти. Метаболіти емтрицитабіну включають 3’-сульфоксид діастереомери та їхній кон’югат з глюкуроновою кислотою. Емтрицитабін елімінується комбінованим шляхом клубочкової фільтрації та активної канальцевої секреції. Після одноразового перорального прийому дози період напіввиведення емтрицитабіну з плазми становить приблизно 10 годин.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат. Фармакокінетичні властивості тенофовіру дизопроксилу фумарату підсумовані у таблиці 1. Після перорального прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату максимальні концентрації тенофовіру в сироватці крові досягаються через 1±0,4 години. In vitro зв’язування тенофовіру з білками плазми людини становить менше 0,7 % та не залежить від концентрації, що перевищує 0,01-25 мкг/мл. Близько 70-80 % внутрішньовенної дози тенофовіру виводиться у незміненій формі з сечею. Тенофовір елімінується комбінованим шляхом клубочкової фільтрації та активної канальцевої секреції. Після одноразового перорального прийому дози тенофовіру дизопроксилу фумарату термінальний період напіввиведення тенофовіру становить приблизно 17 годин.

Условия хранения: Зберігати Емтрицитабін Тенофовір слід в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці

Общая информация

• Форма продажи:

  по рецепту
• Действующее в-о:

  Тенофовир
• Производитель:

  Гетеро Драгс Лимитед, Индия
• Фарм. группа:

  Противовирусные лекарственные средства

Код ATX

• J

  Противомикробные препараты для системного использования
• J05

  Противовирусные препараты для системного применения
• J05A

  Противовирусные средства прямого действия
• J05AF

  Нуклеозиды - ингибиторы обратной транскриптазы
• J05AF07

  Тенофовир дизопроксил