Вальцит

О препарате:

Противовирусный препарат.

Показания и дозировка:

• Цитомегаловирусный ретинит у больных СПИД

• Профилактика цитомегаловирусной инфекции у пациентов после трансплантации органов

Во избежание передозировки необходимо строго соблюдать рекомендации по дозированию.

Стандартный режим дозирования: Вальцит следует принимать внутрь во время приема пищи. Препарат быстро и в большой степени превращается в ганцикловир. Биодоступность ганцикловира из Вальцита в 10 раз выше, чем из капсул ганцикловира, поэтому необходимо строго придерживаться описанного ниже режима дозирования Вальцита.

Индукционная терапия: У больных с активным цитомегаловирусным ретинитом рекомендованная доза Вальцита составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 2 раза/сут в течение 21 дня. Длительная индукционная терапия повышает риск миелотоксичности.

Поддерживающая терапия: После индукционной терапии или у больных с неактивным цитомегаловирусным ретинитом рекомендованная доза составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз/сут. Если течение ретинита ухудшается, курс индукционной терапии можно повторить.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции после трансплантации органов: Рекомендуемая доза составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз/сут с 10-го по 100-й день после трансплантации.

Передозировка:

У взрослого пациента при применении препарата в течение нескольких дней в дозах, не менее чем в 10 раз превышающих рекомендованные для него с учетом поражения почек (снижение клиренса креатинина), развилось угнетение костного мозга (медуллярная аплазия) с летальным исходом. Возможно, что передозировка валганцикловира может проявиться признаками почечной токсичности. Снизить концентрации валганцикловира в плазме у пациентов с передозировкой можно путем гемодиализа и гидратации.  

В ходе клинических исследований и пострегистрационного применения препарата были описаны случаи передозировки в/в вводимого ганцикловира:

• Гематологическая токсичность — панцитопения, угнетение функции костного мозга, медуллярная аплазия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения;гепатотоксичность — гепатит, нарушение функции печени

• Нефротоксичность — усиление гематурии у больного с уже имеющимся поражением почек, острая почечная недостаточность, повышение уровня креатинина

• Гастроинтестинальная токсичность — боль в животе, диарея, рвота

• Нейротоксичность — генерализованный тремор, судороги

Побочные эффекты:

Все нежелательные явления, зарегистрированные в клинических исследованиях Вальцита, раньше наблюдались при лечении ганцикловиром.

Самые частые нежелательные явления, которые встречались при приеме валганцикловира у больных с ЦМВ ретинитом и СПИД: диарея, нейтропения, лихорадка, кандидоз полости рта, головная боль и слабость.

Наиболее частые нежелательные эффекты вне зависимости от их серьезности и связи с приемом препарата у пациентов после трансплантации органов: диарея, тремор, отторжение трансплантата, тошнота, головная боль, отеки нижних конечностей, запор, бессонница, боли в спине, гипертензия, рвота. Большинство из них были слабо или умеренно выражены. Наиболее частыми нежелательными эффектами вне зависимости от серьезности, но связанными с приемом препарата (вероятная или возможная связь) у пациентов после трансплантации солидных органов были: лейкопения, диарея, тошнота, нейтропения.

Нежелательные явления, которые встречались у больных после трансплантации с частотой ≥2% и не были отмечены в группе больных с ЦМВ ретинитом: гипертензия, гиперкреатининемия, гиперкалиемия, нарушение функции печени.

Побочные эффекты, выявленные более чем у 5% пациентов с ЦМВ ретинитом и после трансплантации органов:

• Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, боли в животе, запор, боли в верхней половине живота, диспепсия, увеличение живота, асцит, нарушение функции печени.

• Со стороны организма в целом: лихорадка, слабость, отеки нижних конечностей, периферические отеки, слабость, снижение веса, снижение аппетита, анорексия, кахексия, дегидратация, реакция отторжения трансплантата.

• Со стороны системы кроветворения: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения.

• Инфекционные осложнения: кандидоз полости рта.

• Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, бессонница, периферическая невропатия, парестезии, тремор, головокружение, депрессия.

• Дерматологические реакции: дерматит, повышенное потоотделение (ночью), зуд, акне.

• Со стороны дыхательной системы: одышка, продуктивный кашель, выделения из носа, плевральный выпот, фарингит, назофарингит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, пневмоцистная пневмония.

• Со стороны органа зрения: отслойка сетчатки, нечеткое зрение.

• Со стороны костно-мышечной системы: боли в спине, артралгии, боли в конечностях, судороги в мышцах.

• Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность, дизурия, инфекции мочевых путей.

• Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

• Лабораторные показатели: гиперкреатининемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипергликемия, гипофосфатемия, гипокальциемия.

• Прочие: в послеоперационном периоде возможны осложнения, боли после операции, инфекционные осложнения послеоперационной раны, усиление дренажа раны, плохое заживление раны.

Далее перечислены серьезные нежелательные явления, связанные с приемом Вальцита, встречающиеся с частотой менее 5%, не упомянутые выше:

• Со стороны системы кроветворения: панцитопения, угнетение функции костного мозга, апластическая анемия. Тяжелая нейтропения (менее 500 клеток/мкл) встречалась чаще у пациентов при терапии ЦМВ ретинита (16%), чем при назначении у больных после пересадки органов (5%).

• Со стороны мочевыделительной системы: снижение клиренса креатинина, гиперкреатининемия. Повышение уровня креатинина отмечалось чаще у пациентов после трансплантации органов по сравнению с больными, получавшими лечение по поводу ЦМВ ретинита. Нарушение функции почек - характерное осложнение у пациентов после трансплантации.

• Со стороны свертывающей системы крови: угрожающие жизни кровотечения, возможно связаны с развитием тромбоцитопении.

• Со стороны ЦНС и периферической нервной систем: судороги, психические отклонения, галлюцинации, спутанность, ажитация.

• Прочие: повышенная чувствительность к валганцикловиру.

Противопоказания:

• Абсолютное число нейтрофилов менее 500/мкл

• Число тромбоцитов менее 25 000/мкл

• Уровень гемоглобина ниже 80 г/л

• Клиренс креатинина менее 10 мл/мин

• Детский возраст до 12 лет

• Беременность

• Период лактации (грудного вскармливания)

• Повышенная чувствительность к валганцикловиру, ганцикловиру или любому компоненту препарата

Из-за сходного химического строения Вальцита и ацикловира и валацикловира возможны реакции перекрестной чувствительности к этим препаратам.

С осторожностью следует назначать препарат при почечной недостаточности, пациентам пожилого возраста (безопасность и эффективность не установлены).

Взаимодействие с другими лекарствами и алкоголем:

На модели in situ кишечной проницаемости у крыс взаимодействия валганцикловира с валацикловиром, диданозином, нелфинавиром, циклоспорином, омепразолом и микофенолата мофетилом не обнаружено.

Валганцикловир превращается в ганцикловир, поэтому взаимодействия, характерные для ганцикловира, могут ожидаться и при использовании Вальцита.

Связывание ганцикловира с белками плазмы составляет лишь 1-2%, поэтому реакций, связанных с замещением белкового связывания, ожидать не следует.

У больных, получавших одновременно ганцикловир и имипенем/циластатин, отмечались судороги. Совместного назначения этих препаратов следует избегать, если только потенциальные преимущества не превышают возможный риск.

Одновременный пероральный прием пробенецида может примерно на 20% уменьшать почечный клиренс ганцикловира и статистически достоверно (40%) увеличивать его AUC. Это объясняется механизмом взаимодействия - конкуренцией за канальцевую почечную экскрецию. Больных, одновременно принимающих пробенецид и Вальцит, необходимо наблюдать на предмет токсичности ганцикловира.

При назначении одновременно с пероральным ганцикловиром AUC зидовудина может немного, но статистически достоверно возрастать (17%); кроме того, отмечается тенденция, хотя статистически недостоверная, к снижению концентраций ганцикловира. Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, некоторые пациенты могут не переносить одновременный прием этих препаратов в полных дозах.

Обнаружено, что концентрации диданозина в плазме при одновременном как в/в, так и пероральном применении ганцикловира стойко повышаются. При приеме ганцикловира внутрь в дозе 3 г и 6 г/сут AUC диданозина возрастала на 84-124%, а при в/в введении ганцикловира в дозах 5-10 мг/кг/сут AUC диданозина увеличивалась на 38-67%. Это повышение нельзя объяснить конкуренцией за почечную канальцевую экскрецию, поскольку процент выведения диданозина при этом увеличивался. Причиной данного увеличения может быть либо повышение биодоступности, либо торможение метаболизма. Клинически значимого влияния на концентрации ганцикловира не отмечалось. Однако с учетом повышения плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, следует тщательно наблюдать больных на предмет возникновения симптомов токсического действия диданозина.

С учетом результатов исследования по однократному введению рекомендованной дозы в/в ганцикловира и пероральному приему микофенолата мофетила, а также известного влияния нарушения функции почек на фармакокинетику ганцикловира и микофенолата мофетила, можно ожидать, что одновременное назначение этих препаратов, конкурирующих в процессе канальцевой секреции, приведет к повышению концентрации ганцикловира и фенольного глюкуронида микофенольной кислоты. Существенного изменения фармакокинетики микофенольной кислоты не ожидается, корректировать дозу микофенолата мофетила не требуется. У больных с нарушением функции почек, которые одновременно получают ганцикловир и микофенолата мофетил, необходимо соблюдать рекомендации по коррекции дозы ганцикловира и проводить тщательное наблюдение.

Зальцитабин увеличивает AUC0-8 ганцикловира, принятого внутрь, на 13%. Статистически значимых изменений других фармакокинетических параметров не происходит. Клинически значимые изменения фармакокинетики зальцитабина при одновременном пероральном приеме ганцикловира также отсутствовали, несмотря на небольшое увеличение константы скорости элиминации.

При одновременном приеме ставудина и перорального ганцикловира статистически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечается.

Триметоприм статистически достоверно (на 16.3%) уменьшает почечный клиренс перорального ганцикловира, принятого внутрь, что сопровождается статистически достоверным снижением скорости терминальной элиминации и соответствующим возрастанием Т1/2 на 15%. Однако клиническая значимость этих изменений маловероятна, поскольку AUC0-8 и Cmax при этом не изменяются. Единственным статистически достоверным изменением фармакокинетических параметров триметоприма при одновременном приеме ганцикловира было увеличение Cmin. Однако вряд ли это имеет клиническое значение, поэтому коррекции дозы не требуется.

При сравнении концентраций циклоспорина перед приемом следующей дозы данных о том, что ганцикловир изменяет фармакокинетику циклоспорина, получено не было. Тем не менее, после начала применения ганцикловира отмечалось некоторое повышение максимального уровня креатинина в сыворотке.

Назначение ганцикловира одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный эффект или нарушающими функцию почек (например, дапсоном, пентамидином, флуцитозином, винкристином, винбластином, адриамицином, амфотерицином В, нуклеозидными аналогами и гидроксимочевиной), может усиливать их токсическое действие. Поэтому эти препараты можно применять одновременно с ганцикловиром только в том случае, если потенциальная польза превышает возможный риск.

Состав и свойства:

Валганцикловир 450 мг

Вспомогательные вещества: повидон, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, стеариновая кислота (порошок).

Наполнители оболочки: гидроксипропилметилцеллюлоза, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль, железа оксид красный (Е172), полисорбат, вода очищенная.

Форма выпуска:

Таблетки, покрытые оболочкой.

Фармакологическое действие:

Валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир (пролекарство) ганцикловира, после приема внутрь быстро превращающийся в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз. Ганцикловир — синтетический аналог 2’–дезоксигуанозина, который угнетает размножение вирусов герпес–группы in vitro и in vivo. К вирусам человека, чувствительным к ганцикловиру, относят цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса типа 1 и типа 2 (Herpes simplex), вирус герпеса человека типов 6, 7 и 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), вирус Эпштейна — Барр, вирус ветряной оспы (Varicella zoster) и вирус гепатита В.  

В ЦМВ–инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97 ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловира монофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием ганцикловира трифосфата, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. Показано, что этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных ЦМВ и вирусом простого герпеса, при этом после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения препарата составляет, соответственно, 18 ч и 6–24 ч. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большой степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках. Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной ДНК путем конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозина трифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы и путем включения ганцикловира трифосфата в вирусную ДНК, что приводит к прекращению удлинения вирусной ДНК или очень ограниченному ее удлинению. Противовирусная IC50 в отношении ЦМВ, определенная in vitro, находится в диапазоне от 0,14 мкМ (0,04 мкг/мл) до 14 мкМ (3,5 мкг/мл).  

Клинический противовирусный эффект препарата был доказан снижением выделения ЦМВ из организма больных с исходных 46% (32/69) до 7% (4/55) через 4 нед лечения Вальцитом.Эффективность  

Частота ЦМВ заболевания в течение первых 6 мес после трансплантации составила 12,1% у пациентов, применявших Вальцит в дозе 900 мг/сут и 15,2% — у больных, получавших перорально ганцикловир в дозе 1 г 3 раза/сут с 10 по 100-й день после трансплантации. Частота острого отторжения в первые 6 мес была 29,7% у пациентов в группе валганцкловира и 36% — в группе ганцикловира.Вирусная резистентность  

При длительном приеме валганцикловира может появиться вирус, устойчивый к ганцикловиру, что обусловлено селекцией мутаций либо в гене вирусной киназы (UL97), отвечающей за монофосфорилирование ганцикловира, либо в гене вирусной полимеразы (UL54). Вирус, имеющий только мутацию гена UL97, устойчив только к ганцикловиру, в то время как вирус с мутациями гена UL54 может обладать перекрестной резистентностью к другим противовирусным препаратам с аналогичным механизмом действия и наоборот. Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало, что через 3, 6, 12 и 18 мес лечения валганцикловиром соответственно в 2%, 7%, 14% и 18% лейкоцитов выявляются мутации UL97. Фенотипической резистентности не было, однако анализ был проведен на очень небольшом числе культур ЦМВ.

Условия хранения:

Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности – 3 года. Препарат не следует использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Общая информация

• Форма продажи:

  по рецепту
• Действующее в-о:

  Вальганцикловир
• Производитель:

  Рош