Клопацин

О препарате

Клопацин - это препарат, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов.

Показания и дозировка

Показания препарата Клопацин:

Профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых

• больных, перенесших инфаркт миокарда (начало лечения - через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения - через 7 дней, но не позднее чем через 6 месяцев после возникновения), или больных, в которых диагностировано заболевание периферических артерий
• больных с острым коронарным синдромом:
• острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК)
• с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (у больных, получающих медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий

Клопидогрел в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, которые имеют по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий, в которых существуют противопоказания к лечению антагонистами витамина К (АВК) и которые имеют низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, в том числе инсульта.

Взрослые и пациенты пожилого возраста

Клопидогрел назначают в дозе 75 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи.

У больных с острым коронарным синдромом:

• острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q): лечение клопидогрелем начинают с применения однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем применяют по 75 мг клопидогреля 1 раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 75 -325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз АСК было связано с высоким риском кровотечения, рекомендуется не превышать дозу АСК 100 мг.Оптимальная продолжительность лечения официально не установлена. Результаты исследований свидетельствуют в пользу применения до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяца лечения;
• острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: клопидогрель назначают по 75 мг один раз в сутки, начиная с однократной суточной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК, с тромболитиками или без них. Лечение больных старше 75 лет начинают без нагрузочной дозы клопидогреля. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после регистрации симптомов и продолжать не менее 4 недели. Польза от комбинации клопидогреля с АСК более 4 недели при этом заболевании не изучалась.

Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрел применяют в однократной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение АСК (в дозе 75-100 мг в сутки).

В случае пропущенной дозы:

• если с момента, когда было нужно принимать очередную дозу, прошло меньше 12:00, следует немедленно принять пропущенную дозу, а следующую принять в обычное время;
• если прошло больше 12:00, следует принять следующую дозу в обычное время; двойную дозу принимать не нужно.

Нарушение функции почек

Терапевтический опыт применения препарата пациентам с нарушением функции почек ограничен.

Нарушение функции печени

Терапевтический опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен.

Дети.

Клопидогрел не следует применять детям, поскольку нет данных об эффективности препарата.

Передозировка

Передозировка препарата Клопацин:

При передозировке клопидогреля возможно удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение.Антидот фармакологической активности клопидогреля неизвестен. Если необходимо немедленно скорректировать удлиненный время кровотечения, действие клопидогреля можно прекратить путем переливания тромбоцитарной массы.

Побочные эффекты

Побочные реакции препарата Клопацин:

По частоте возникновения реакции распределены следующим образом: часто (≥ 1/100 и <1/10); нечасто (≥ 1/1000 и <1/100); редко (≥ 1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000), неизвестной частоты (невозможно определить по имеющимся данным). Для каждого класса системы органов побочные реакции приведены в порядке снижения их серьезности.

* Информация о явлениях неизвестной частоты, связанные с применением клопидогреля

Противопоказания

Противопоказания препарата Клопацин:

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов препарата.
• Тяжелое нарушение функции печени.
• Острое кровотечение (например язва или внутричерепное кровоизлияние).

Взаимодействие с другими лекарствами и алкоголем

Пероральные антикоагулянты одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения. Хотя применение клопидогреля в дозе 75 мг / сут не изменяло фармакокинетические показатели S-варфарина или международное нормализованное отношение (МЧС) у больных, получавших варфарин в течение длительного времени, одновременное применение клопидогреля с варфарином повышает риск возникновения кровотечения через независимый влияние на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеина IIb / IIIa: клопидогрел следует с осторожностью назначать пациентам, которые одновременно применяют ингибиторы гликопротеина IIb / IIIa.

Ацетилсалициловая кислота (АСК): АСК не изменяла ингибирующее действие клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел усиливал действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК два раза в сутки в течение одного дня не вызывало значительного увеличения времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогреля. Между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие, повышает риск кровотечения. Поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности. Несмотря на это, клопидогрел и АСК одновременно применяли в течение до одного года.

Гепарин: применение клопидогреля не приводил к необходимости корректировать дозу гепарина и не меняло действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующее действие клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, повышает риск кровотечения, поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитиков: безопасность одновременного применения клопидогреля, фибриноспецифичних или фибринонеспецифичних тромболитиков и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимого кровотечения была аналогична той, что наблюдалась при одновременном применении фибринолитиками и гепарина с АСК.

НПВП: одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований с другими НПВП в настоящее время не выяснено, возрастает риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПВП. Поэтому при одновременном применении НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелем следует соблюдать осторожность

СИОЗС: поскольку СИОЗС влияют на агрегацию тромбоцитов и повышают риск возникновения кровотечения при одновременном применении СИОЗС с клопидогрелем нужна осторожность.

Одновременное применение других препаратов: поскольку клопидогрел превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения мощных или умеренных ингибиторов CYP2C19.

К лекарственным средствам, подавляющие активность CYP2C19, относятся омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, мокломебид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.

Ингибиторы протонного насоса (ИПН): применение омепразола в дозе 80 мг один раз в день одновременно с клопидогрелем или с 12-часовым интервалом между приемом этих препаратов приводило к снижению экспозиции активного метаболита на 45% (нагрузочная доза) и 40% (поддерживающая доза) . Это снижение сопровождалось уменьшением антитромбоцитарной эффекта на 39% (нагрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза). Ожидается, что эзомепразол также вступать в подобную взаимодействие с клопидогрелем.

Существуют противоречивые данные клинического значения этой фармакокинетического (ФК) / фармакодинамического (ФД) взаимодействия с точки зрения развития крупных сердечно-сосудистых явлений. В качестве меры предосторожности средство не рекомендуется применять омепразол или эзомепразол одновременно с клопидогрелом.

Менее выраженное снижение экспозиции метаболита наблюдалось при применении пантопразола или ланзопразола.

Концентрации активного метаболита в плазме крови снижались на 20% (нагрузочная доза) и 14% (поддерживающая доза) при одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг один раз в сутки.Это сопровождалось снижением среднего показателя ингибирования агрегации тромбоцитов на 15% и 11% соответственно. Такие результаты указывают на то, что клопидогрел можно применять сопутствующее с пантопразолом.

Доказательств того, что другие препараты, которые уменьшают выработку кислоты в желудке, такие как H2-блокаторы (кроме циметидина, являющегося ингибитором CYP2C19), или антациды, влиять на антитромбоцитарные активность клопидогреля, нет.

Другие препараты клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогреля одновременно с атенололом, нифедипином или обоими препаратами выявлено не было.Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогреля практически не изменялась при одновременном применении с фенобарбиталом или эстрогенами.

Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном применении с клопидогрелом. Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогреля.

Фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются CYP2C9, можно безопасно применять одновременно с клопидогрелом.

За исключением информации о взаимодействии со специфическими лекарственными средствами, приведенной выше, исследования взаимодействия клопидогреля с лекарственными средствами, которые обычно назначают больным атеротромбозом, не проводились. Однако пациенты, которые принимали участие в клинических исследованиях клопидогреля, одновременно применяли различные препараты, в том числе диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилататоры, противодиабетические средства (в том числе инсулин), противоэпилептические средства, а также антагонисты GPIIb / IIIa, без признаков клинически значимого неблагоприятного взаимодействия.

Состав и свойства

действующее вещество: clopidogrel;

1 таблетка содержит клопидогреля бесилат 111,85 мг, что эквивалентно клопидогреля 75 мг

Вспомогательные вещества: макрогол 6000, целлюлоза микрокристаллическая (Е 460), кросповидон, масло касторовое гидрогенизированное пленочная оболочка (этилцеллюлоза (Е 462), макрогол 6000, титана диоксид (Е 171)).

Форма выпуска: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакологическое действие:

Фармакодинамика.

механизм действия

Клопидогрел - это препарат, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, подавляет агрегацию тромбоцитов, необходимо биотрансформация клопидогреля под действием CYP450. Активный метаболит клопидогреля селективно подавляет связывание аденозиндифосфату (АДФ) с соответствующим рецептором P2Y ₁₂тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию гликопротеинового комплекса GPIIb / IIIa и, таким образом, подавляет агрегацию тромбоцитов. Вследствие необратимого связывания, тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелем, повреждаются до конца их жизненного цикла (примерно 7-10 дней), и нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, индуцированная другими агонистами, кроме АДФ, также подавляется вследствие блокирования усиленной активации тромбоцитов под действием освобожденного АДФ.

Поскольку активный метаболит образуется под действием ферментов CYP450, некоторые из которых отмечаются полиморфизмом или подавляются другими лекарственными средствами, должное подавления тромбоцитов может наблюдаться не у всех пациентов.

фармакодинамические эффекты

При применении препарата в повторных суточных дозах 75 мг существенное угнетение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов наблюдается с первого дня; эффект прогрессивно усиливается, стабилизируясь на 3-7 день. В равновесном состоянии средний уровень угнетения при применении дозы 75 мг в сутки составляет от 40 до 60%. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Фармакокинетика.

всасывания

Клопидогрел быстро абсорбируется после однократного и повторного приема внутрь в дозе 75 мг / сут.Максимальная концентрация неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2-2,5 нг / мл после перорального приема разовой дозы 75 мг) достигается через 45 минут после приема. Абсорбция составляет не менее 50%, исходя из почечной экскреции метаболитов клопидогреля.

распределение

Клопидогрел и его основной циркулирующий (неактивный) метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови человека in vitro (98% и 94% соответственно). Связывания in vitro является ненасыщаемой в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм

Клопидогрел быстро метаболизируется в печени. In vitro и in vivo метаболизм клопидогреля происходит двумя основными метаболическими путями: один опосредуется эстеразами и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (что составляет 85% всех циркулирующих в крови метаболитов), а второй опосредуется рядом цитохрома P450 . Сначала клопидогрел превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрел. В ходе дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогрел превращается в активный метаболит - тиоловое производное клопидогреля. In vitro этот метаболический путь опосредуется CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6.Активный тиоловый метаболит, который был выделен in vitro , быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, подавляя таким образом их агрегацию.

C _max активного метаболита после приема однократной нагрузочной дозы клопидогреля 300 мг два раза выше, чем после четырех дней применения поддерживающей дозы 75 мг. C _max достигается через 30-60 минут после приема.

вывод

После приема ¹⁴ C-меченого клопидогреля человеком примерно 50% дозы выводится с мочой и приблизительно 46% из калом в течение 120 часов. Период полувыведения клопидогреля после перорального однократного приема дозы 75 мг составляет примерно 6:00. Период полувыведения основного циркулирующего (неактивного) метаболита после однократной и повторных доз составлял 8:00.

фармакогенетика

CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo , зависят от генотипа CYP2C19.

Аллель CYP2C19 * 1 соответствует полностью функциональном метаболизма, тогда как аллели CYP2C19 * 2 и CYP2C19 * 3 нефункциональные. Аллели CYP2C19 * 2 и CYP2C19 * 3 ответственны за большинство аллелей, ослабляют функцию в медленных метаболизаторов европеоидной (85%) и монголоидной (99%) рас. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, менее частые; к ним относятся CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 и * 8. Медленные метаболизаторы имеют два нефункциональные аллели, указанные выше. Согласно опубликованным данным, генотип CYP2C19, что вызывает пониженное метаболизм, встречается примерно у 2% пациентов европеоидной расы, 4% - негроидной расы и 14% - китайской национальности. Существуют тесты, позволяющие установить генотип CYP2C19 пациента.

Фармакокинетика в отдельных клинических популяциях

Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля в отдельных популяциях не изучалась.

Нарушение функции почек

После многократного применения клопидогреля в дозе 75 мг в сутки пациентам с тяжелыми болезнями почек (клиренс креатинина 5-15 мл / мин) угнетение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25%), чем у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было почти таким же, как и у здоровых добровольцев, принимавших по 75 мг клопидогреля в сутки.Клиническая переносимость препарата также была хорошей у всех пациентов.

Нарушение функции печени

После многократного применения клопидогреля в дозе 75 мг в сутки в течение 10 дней пациентам с тяжелым нарушением функции печени подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее увеличение времени кровотечения также было подобным в этих двух группах.

расовая принадлежность

Распространенность аллелей CYP2C19, что является причиной промежуточной и слабой метаболической активности CYP2C19, отличается в зависимости от расы / этнического происхождения (см. Раздел «Фармакогенетика»). В литературе существуют ограниченные данные о пациентов азиатского происхождения, позволяющих оценить клиническое значение генотипирования этого CYP с точки зрения клинических результатов.

Условия хранения: Хранить Клопацин в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 ° C в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

Общая информация

• Форма продажи:

  по рецепту
• Действующее в-о:

  Клопидогрел
• Производитель:

  Ацино Фарма АГ, Швейцария
• Фарм. группа:

  Антиагреганты

Код ATX

• B

  Препараты влияющие на кроветворение и кровь
• B01

  Антитромботические средства
• B01A

  Антитромботические средства
• B01AC

  Ингибиноры агрегации тромбоцитов (исключая гепарин)
• B01AC04

  Клопидогрел