Кансидаз

порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий;
1 флакон содержит 50 или 70мг капсофунгина.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Каспофунгин представляет собой полусинтетическое липопептидное соединение (эхинокандин), синтезированное из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Каспофунгина ацетат угнетает синтез b(1,3)-D-глюкана — наиболее важного компонента клеточной стенки многих рифомицетов и дрожжей. В клетках млекопитающих b(1,3)D-глюкан отствует.

Фармакологические исследования указывают, что каспофунгин проявляет активность in vitro относительно различных патогенных грибов Aspergillus и Candida sp. Стандартизированные методы исследования на чувствительность для ингибиторов синтеза b(1,3)D-глюкана не определены, и результаты определения чувствительности могут не коррелировать с клиническими выводами.

Фармакокинетика
Распределение. После однократной одночасовой внутривенной инфузии концентрация каспофунгина в плазме крови снижается многофазным способом. Сразу после инфузии наступает короткая α-фаза, за ней — β-фаза с периодом полураспада 9–11 ч, которая является главной характеристикой профиля и выявляет четкое логарифмически-линейное поведение между 6-м и 48-м часом после введения дозы. За этот период концентрация препарата в плазме крови снижается на порядок. Также имеется дополнительная γ-фаза с периодом полураспада 27 ч. Преобладающим механизмом, влияющим на плазменный клиренс, является распределение, нежели экскреция или биотрансформация.

Каспофунгин интенсивно связывается с альбуминами (приблизительно на 97%) при минимальном распределении на эритроциты. Результаты определения баланса масс свидетельствуют, что около 92% [3H]-метки находят в тканях через 36–48 ч после введения разовой дозы 70 мг меченного [3H] каспофунгина ацетата. На протяжении первых 30 ч после введения экскреция и биотрансформация каспофунгина незначительные.

Метаболизм. Каспофунгин медленно метаболизируется путем гидролиза и N-ацетилирования. Каспофунгин также подвергается спонтанному химическому распаду до пептидного соединения с открытым кольцом L-747969. В более поздние сроки (через 5–20 дней после введения однократной дозы меченного [3H] каспофунгина ацетата в плазме крови отмечают низкий уровень (3–7 пикомоль/мг белка или 0,6–1,3% введенной дозы) ковалентного связывания радиоактивной метки, что может быть обусловлено образованием двух реактивных промежуточных продуктов химического распада каспофунгина до L-747969. Дополнительное метаболизирование включает гидролиз до конститутивных аминокислот и их производных, включая дигидроксигомотирозин и N-ацетил-дигидроксигомотирозин. Эти два производных тирозина определяются только в моче, что указывает на их быстрый почечный клиренс.

Элиминация. В исследованиях фармакокинетики с применением разовой дозы с изотопной меткой на протяжении 27 дней собирали плазму, мочу и кал. Восстанавливалось около 75% радиоактивной метки: 41% в моче и 34% — в кале. Концентрация в плазме крови метки и каспофунгина была одинаковой на протяжении первых 24–48 ч после введения дозы, после чего уровень препарата снижался быстрее. Радиоактивная метка количественно определялась до 27-го дня, тогда как концентрация каспофунгина падала ниже уровня количественного определения через 6–8 дней после введения дозы. Небольшое количество каспофунгина выделялось в неизмененном виде с мочой (около 1,4% дозы). Почечный клиренс родительского препарата был низким (около 0,1 мл/мин).

Характеристика разных групп больных

Пол. Концентрация каспофунгина в плазме у здоровых мужчин и женщин в первое время после введения разовой дозы 70 мг была одинаковой. После 13 ежедневных введений по 50 мг концентрация каспофунгина в плазме крови у некоторых женщин была приблизительно на 20% выше, чем у мужчин.

Пожилой возраст. Концентрация каспофунгина в плазме крови у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (≥65 лет) была незначительно повышена (на 28% по AUC) по сравнению с таковой у здоровых молодых людей. Возраст не является существенной детерминантой фармакокинетики каспофунгина у больных с грибковой инфекцией.

Печеночная недостаточность. Концентрация каспофунгина в плазме крови у больных с легкой печеночной недостаточностью (5–6 баллов по Чайлд-Пью) после однократной дозы 70 мг была повышена приблизительно на 55% по сравнению с таковой у здоровых контрольных исследуемых. В 14-дневном исследовании по многократному введению препарата (70 мг в 1-й день с последующим ежедневным введением по 50 мг) его концентрация в плазме крови у больных с легкой печеночной недостаточностью была умеренно повышена (на 19–25%) на 7-й и 14-й день по сравнению с таковой же у здоровых контрольных исследуемых.

Показания
• Эмпирическая терапия у больных с фебрильной нейтропенией при подозрении на грибковую инфекцию;
• Инвазивный кандидоз, в том числе кандидемия, у больных с нейтропенией или без нее;
• Эзофагеальный кандидоз;
• Орофарингеальный кандидоз;
• Инвазивный аспергиллез у пациентов с резистентностью или непереносимостью других видов терапии.

Применение
Кансидаз нужно вводить путем медленной внутривенной инфузии приблизительно в течение 1 ч.

Эмпирическая терапия. В первый день необходимо ввести разовую нагрузочную дозу 70 мг с дальнейшим ежедневным введением по 50 мг. Продолжительность лечения будет зависеть от клинической реакции больного. Эмпирическое лечение следует продолжать до исчезновения нейтропении. Пациентов с выявленной грибковой инфекцией необходимо лечить минимум 14 дней; после исчезновения нейтропении и клинических симптомов лечение следует продолжать не менее 7 дней. Если доза 50 мг хорошо переносится, но не обеспечивает адекватного клинического ответа, суточную дозу можно повысить до 70 мг. Хотя информация о повышении эффективности при применении суточной дозы 70 мг отсутствует, имеющиеся ограниченные данные по безопасности свидетельствуют, что повышение дозы до 70 мг в сутки хорошо переносится.

Инвазивный кандидоз. Необходимо назначить нагрузочную дозу 70 мг в 1-й день, в дальнейшем — по 50 мг в сутки. Продолжительность лечения определяется клиническим и микробиологическим ответом пациента. В целом противогрибковая терапия должна длиться не менее 14 дней после последнего положительного анализа культуры. При стойкой нейтропении может требоваться более продолжительный курс лечения, до исчезновения нейтропении.

Эзофагеальный и орофарингеальный кандидоз. Начальная доза — 50 мг/сут.

Инвазивный аспергиллез. Назначают нагрузочную дозу 70 мг в 1-й день, в дальнейшем — 50 мг/сут. Продолжительность лечения инвазивного кандидоза определяется основным заболеванием пациента, восстановлением после иммуносупрессии и выраженностью клинического ответа. Хотя информация о повышении эффективности при применении более высоких доз отсутствует, имеющиеся ограниченные данные по безопасности позволяют предположить, что повышение дозы до 70 мг в сутки может рассматриваться у пациентов без признаков клинического ответа, которые хорошо переносят Кансидаз.

Для больных пожилого возраста (≥65 лет) коррекция дозы не нужна.

Необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола, расы и при снижении функции почек нет.

При одновременном назначении Кансидаза с метаболическими индукторами и/или смешанными индукторами/ингибиторами — эфавиренц, нелфинавир, невирапин, рифампин, дексаметазон, фенитоин или карбамазепин — следует рассмотреть возможность применения суточной дозы Кансидаза 70 мг.

Больные с печеночной недостаточностью
Для больных с легкой печеночной недостаточностью (5–6 баллов по Чайлд-Пью) коррекции дозирования не требуется. Для больных с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по Чайлд-Пью) рекомендованная доза Кансидаза составляет 35 мг/сут. Однако при необходимости начальная нагрузочная доза может составлять 70 мг в сутки. Клинического опыта применения этого препарата для лечения больных с тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по Чайлд-Пью) нет.

Ресуспендирование Кансидаза
Не использовать растворители, содержащие декстрозу (А-D-глюкозу), поскольку в растворителях, содержащих декстрозу, Кансидаз нестабилен. Не смешивать и не вводить Кансидаз вместе с другими препаратами, поскольку отсутствуют данные о совместимости Кансидаза с другими лекарственными веществами, вводимые внутривенно.

Раствор для инфузии следует оценить визуально на предмет отсутствия в нем взвешенных частиц и изменения его цвета.

Этап 1. Ресуспендирование стандартных флаконов
Для ресуспендирования препарата, находящегося в порошке, в охлажденный флакон Кансидаза при комнатной температуре и асептических условиях добавить 10,5 мл стерильной воды для инъекций, бактериостатической воды для инъекций с метилпарабеном или пропилпарабеном или бактериостатической воды для инъекций с 0,9% бензиловым спиртом. Концентрация ресуспендированного р-ра во флаконе будет составлять 7 мг/мл (флакон 70 мг) или 5 мг/мл (флакон 50 мг).

Белый или почти белый осадок полностью растворится. Осторожно перемешать до получения прозрачного р-ра. Осмотреть восстановленный р-р, чтобы убедиться в отсутствии в нем взвешенных частиц и изменения цвета. Этот восстановленный р-р можно хранить до 24 ч при температуре 25 °C или более низкой.

Этап 2. Добавление ресуспендированного Кансидаза в раствор для введения
Для приготовления конечного инфузионного р-ра, который вводится больному, как средство разведения можно применить стерильный физиологический раствор для инъекций или р-р Рингера с лактатом. Стандартный инфузионный р-р для введения больному готовится путем добавления соответствующего количества ресуспендированного препарата в мешок или бутылку для внутривенных вливаний емкостью 250 мл. Для суточных доз 50 мг или 35 мг, при необходимости, можно использовать объем для инфузии до 100 мл. Не использовать р-р, если он мутный или содержит осадок. Р-р для инфузий необходимо использовать на протяжении 24 ч, если он хранится при температуре 25 °C или ниже, или на протяжении 48 ч, если он хранится в холодильнике при температуре 2–8 °C. Кансидаз следует вводить путем медленного в/в вливания около 1 ч.

Приготовление раствора для введения больному
Содержимое всех флаконов нужно ресуспендировать до 10,5 мл.
Если нет флакона по 70 мг, дозу 70 мг можно приготовить из двух флаконов по 50 мг.

Конечная концентрация:

• стандартный препарат (ресуспендированный Кансидаз (добавляется до 250 мл) – 0,27 мг/мл; доза 70 мг; объем ресуспендированного Кансидаза – 10 мл;
• стандартный препарат - 0,19 мг/мл; доза 50 мг; объем ресуспендированного Кансидаза – 10 мл;
• инфузия в уменьшенном объеме (ресуспендированный Кансидаз (добавляется до 100 мл) - 0,45 мг/мл; доза 50 мг; объем ресуспендированного Кансидаза – 10 мл;
• стандартный препарат - 0,14 мг/мл; доза - 35 мг при умеренной печеночной недостаточности (из одного флакона 70 мг); объем ресуспендированного Кансидаза - 5 мл;
• инфузия в уменьшенном объеме - 0,33 мг/мл; доза - 35 мг при умеренной печеночной недостаточности (из одного флакона 70 мг); объем ресуспендированного Кансидаза - 5 мл;
• стандартный препарат - 0,14 мг/мл; доза - 35 мг при умеренной печеночной недостаточности (из одного флакона 50 мг); объем ресуспендированного Кансидаза - 7 мл;
• инфузия в уменьшенном объеме - 0,33 мг/мл; доза - 35 мг при умеренной печеночной недостаточности (из одного флакона 50 мг); объем ресуспендированного Кансидаза - 7 мл;

Инфузия в уменьшенном объеме в дозе 70 мг не рекоменуется.

Противопоказания
Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата.

Побочные эффекты
Клинические и лабораторные нарушения, которые отмечали у больных, получавших Кансидаз (всего 989), как правило, были легкими и редко приводили к отмене лечения.

Часто (> 1/100):

• Общие – лихорадка, головная боль, боль в животе, симптомы острого респираторного заболевания;
• Со стороны ЖКТ – тошнота, диарея, рвота;
• Со стороны гепатобилиарной системы – повышение уровня печеночных ферментов (АлАТ, АсАТ, ЩФ), также общего и прямого билирубина;
• Со стороны мочевыделительной системы – гиперкреатининемия;
• Со стороны системы крови – анемия (снижение гемоглобина и гематокрита);
• Со стороны сердечно-сосудистой системы – тахикардия, флебит/тромбофлебит, постинфузионные венозные осложнения, приливы крови;
• Со стороны кожи – кожная сыпь, зуд, потливость.

Имеются сообщения о гистаминообусловленных симптомах: кожная сыпь, гиперемия лица, зуд, ощущение тепла или бронхоспазм.

Во время применения Кансидаза сообщалось о случаях анафилаксии.

Постмаркетинговый опыт
Нижеприведенные побочные явления выявляли при постмаркетинговом применении:

• со стороны гепатобилиарной системы — очень редкие случаи печеночной дисфункции;
• со стороны сердечно-сосудистой системы — отечность и периферические отеки;
• лабораторные изменения — гиперкальциемия.

Данные лабораторных исследований
Другими отклонениями лабораторных показателей, которые были связаны с применением препарата, был низкий уровень альбуминов, гипокалиемия, лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения, нейтрофилия, эритроцитурия, повышение АЧТВ, снижение общего белка сыворотки крови, протеинурия, увеличение протромбинового времени, гипонатриемия, лейкоцитурия и гипокальциемия.

Особые указания
Не рекомендуется одновременное применение Кансидаза с циклоспорином. У некоторых здоровых добровольцев, которые получали по две дозы по 3 мг/кг циклоспорина с каспофунгином, отмечают транзиторное повышение АлАТ и АсАТ до уровня, в 3 раза превышающего верхнюю границу нормы (ВГН), которое исчезало после прекращения приема препарата. При одновременном введении Кансидаза и циклоспорина отмечали также увеличение AUC для каспофунгина приблизительно на 35%; при этом уровень в крови циклоспорина оставался без изменений.

Применение в период беременности и кормления грудью
Клинического опыта применения препарата для лечения в период беременности нет. У беременных крыс, получающих токсическую дозу 5 мг/кг/сут, каспофунгин вызывал уменьшение массы плода и повышение частоты неполной оссификации костей черепа и туловища. Кроме того, при той же токсической дозе, которую вводили беременным самкам крыс, у плода выявляли повышение частоты распространенности аномалии — появления шейного ребра. В исследованиях на животных показано, что каспофунгин проникает через плацентарный барьер.

Применение препарата в период беременности возможно лишь при условии, если потенциальная польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Неизвестно, экскретируется ли этот препарат в грудное молоко. Поэтому женщинам, получающим Кансидаз, следует прекратить кормление грудью.

Дети
Применения каспофунгина для лечения детей не изучали. Применение для лечения больных до 18 лет не рекомендуется.

Применение для лечения лиц пожилого возраста
Для больных 65 лет и старше в коррекции дозы нет необходимости.

Взаимодействия
Исследования in vitro свидетельствуют, что каспофунгина ацетат не является ингибитором какого-либо фермента системы цитохрома P450 (CYP). В клинических исследованиях каспофунгин не вызвал CYP 3A4-метаболизирования другого лекарственного средства. Каспофунгин не является субстратом для ферментов P-гликопротеина и является плохим субстратом для ферментов цитохрома P450.

Кансидаз уменьшает 12-часовую концентрацию в крови (C12ч) такролимуса (FK-506) на 26%. У больных, которые получают оба вида терапии, рекомендуется стандартно мониторировать концентрацию такролимуса в крови и проводить соответствующую коррекцию его дозирования.

В двух клинических исследованиях циклоспорин (одна доза 4 мг/кг или две дозы по 3 мг/кг) увеличивал AUC для каспофунгина приблизительно на 35%. Это повышение AUC, вероятно, обусловлено снижением захвата каспофунгина печенью. Кансидаз не повышает уровня циклоспорина в плазме крови. При одновременном введении Кансидаза и циклоспорина отмечено транзиторное повышение АлАТ и АсАТ печени.

Результаты популяционного скрининга фармакокинетики свидетельствуют, что одновременное применение с Кансидазом индукторов клиренса лекарственного вещества и/или смешанных индукторов/ингибиторов может быть причиной клинически весомого снижения концентраций каспофунгина. Эти данные были получены в исследованиях на небольшом количестве больных, которые получали индукторы и/или смешанные индукторы/ингибиторы — эфавиренц, нелфинавир, невирапин, рифампин, дексаметазон, фенитоин или карбамазепин — до приема каспофунгина и/или одновременно с ним. Поэтому при одновременном назначении Кансидаза с эфавиренцем, нелфинавиром, невирапином, рифампином, дексаметазоном, фенитоином или карбамазепином следует рассмотреть возможность повышения суточной дозы Кансидаза до 70 мг после обычной нагрузочной дозы 70 мг.

Передозировка
О случаях передозировки не сообщалось.

Условия хранения
Хранение неоткрытых флаконов
Лиофилизированный порошок во флаконах следует хранить при температуре 2–8 °C.

Хранение ресуспендированнго Кансидаза во флаконах
Ресуспендированный Кансидаз можно хранить при температуре 25 °C или ниже на протяжении 24 ч до приготовления р-ра для введения больному.

Хранение открытого продукта для инфузий
Готовый для вливания больному р-р в мешке или бутылке для в/в вливаний можно хранить при температуре 25 °C или ниже на протяжении 24 ч или в холодильнике при температуре 2–8 °C на протяжении 48 ч.

Общая информация

• Действующее в-о:

  Каспофунгин