Иринотекан "эбеве"

Состав и форма выпуска:

конц. д/п инф. р-ра 40 мг фл. 2 мл

конц. д/п инф. р-ра 100 мг фл. 5 мл

конц. д/п инф. р-ра 150 мг фл. 7,5 мл

конц. д/п инф. р-ра 300 мг фл. 15 мл

конц. д/п инф. р-ра 500 мг фл. 25 мл

№ UA/10828/01/01 от 30.07.2010 до 30.07.2015

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика. Иринотекан — полусинтетическое производное камптотекина. Это противоопухолевый препарат, действующий как специфический ингибитор ДНК-топоизомеразы 1. В большинстве тканей иринотекана гидрохлорид с помощью карбоксилэстеразы метаболизируется до метаболита SN-38, который по своей активности превосходит иринотекан и является более цитотоксичным, чем иринотекан относительно некоторых клеточных линий опухолей. Угнетение ДНК-топоизомеразы 1 иринотеканом или SN-38 повреждает одноцепочечную ДНК, которая, в свою очередь, блокирует репликацию ДНК и отвечает за цитотоксичность иринотекана. Выявлено, что эта цитотоксическая активность зависит от времени и является специфической относительно S-фазы митоза.Кроме противоопухолевой активности Иринотекана «Эбеве», его наиболее значимый фармакологический эффект состоит в ингибировании ацетилхолинэстеразы.Фармакокинетика. После введения иринотекана в дозе 100–750 мг/м2 путем 30-минутной в/в инфузии каждые 3 нед отмечают двух- или трехфазную плазменную элиминацию иринотекана. Средний плазменный клиренс — 15 л/ч/м2, объем распределения в равновесном состоянии (Vss) — 157 л/м2. Средний период полувыведения из плазмы крови во время первой фазы трехфазной модели составлял 12 мин, во время второй фазы — 2,5 ч, во время третьей фазы — 14,2 ч. Плазменная элиминация SN-38 была двухфазной со средним заключительным периодом полувыведения 13,8 ч.Связывание с белками плазмы крови составляет около 65% для иринотекана гидрохлорида и 95% для метаболита SN-38.Более 50% дозы иринотекана, введенной в/в, выводится в виде неизмененного вещества, 33% — с калом, в основном с желчью, 22% — с мочой.Клиренс иринотекана уменьшается почти на 40% у пациентов с билирубинемией (концентрация общего билирубина в плазме крови в 1,5–3 раза превышающая верхнюю границу нормы). У этих пациентов применение иринотекана в дозе 200 мг/м2 приводит к экспозиции препарата в плазме крови, которая сравнима с таковой при применении в дозе 350 мг/м2 у больных раком с нормальными параметрами функции печени.Интенсивность наиболее выраженных токсических эффектов иринотекана (например нейтропения и диарея) связана с влиянием (AUC) исходного лекарственного средства и его метаболита SN-38. Существенная взаимосвязь отмечена между гематологической токсичностью (уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов до минимума) или интенсивностью диареи и величинами AUC иринотекана и его метаболита SN-38 при монотерапии.

Показания:

Иринотекан «Эбеве» показан для лечения местно-распространенного колоректального рака:•в комбинации с 5-фторурацилом (INN — fluorouracilum) и фолиновой кислотой у пациентов, которые ранее не получали химиотерапию;•при монотерапии у пациентов, у которых терапия 5-фторурацилом была неэффективна.Иринотекан «Эбеве» в комбинации с цетуксимабом показан для лечения пациентов с метастазирующим колоректальным раком при наличии гиперэкспрессии рецептора эпидермального фактора роста после неэффективной цитотоксической терапии, включавшей иринотекан.Иринотекан «Эбеве» в комбинации с 5-фторурацилом, фолиновой кислотой и бевацизумабом показан для лечения метастазирующего рака толстой и прямой кишки в качестве терапии первой линии.

Применение:

взрослым Иринотекан «Эбеве» вводят в периферическую или центральную вену.Рекомендуемые дозы Монотерапия (для пациентов, которые предварительно лечились) Рекомендуемая доза препарата — 350 мг/м2, которую вводят путем в/в инфузии на протяжении 30–90 мин 1 раз в 3 нед.Комбинированная терапия (для пациентов, которые предварительно не лечились) Иринотекана гидрохлорид + 5-фторурацил/фолиновая кислота каждые 2 нед Рекомендуемая доза иринотекана составляет 180 мг/м2 1 раз в 2 нед в виде в/в инфузии на протяжении 30–90 мин, после чего вводят фолиновую кислоту и 5-фторурацил.Относительно дозы и способа применения цетуксимаба при его одновременном применении с иринотеканом следует руководствоваться полной информацией относительно применения цетуксимаба.Обычно иринотекан применяется в таких же дозах, что и в последних циклах предыдущей схемы с его применением. Иринотекан не следует вводить раньше, чем через 1 ч после завершения инфузии цетуксимаба.Относительно дозы и способа применения бевацизумаба при его одновременном применении с иринотеканом следует руководствоваться полной информацией относительно применения бевацизумаба.Подбор дозы Иринотекан «Эбеве» необходимо вводить после исчезновения всех побочных эффектов до уровня токсичности 0 или 1 согласно общим критериям токсичности Национального института рака (NCI-CTC) и только после того, как диарея, обусловленная лечением, будет полностью устранена. В начале следующей инфузии дозы иринотекана гидрохлорида и 5-фторурацила, если он применяется, должны быть снижены согласно наивысшему уровню токсичности, отмеченному во время предыдущей инфузии. Лечение необходимо отложить на 1–2 нед до полного исчезновения побочных эффектов, обусловленных применением препарата.При возникновении следующих побочных эффектов дозу иринотекана гидрохлорида и флуороурацил, если он применяется, необходимо снизить на 15–20%:•гематологические симптомы токсичности (нейтропения 4-го уровня токсичности, нейтропения, сопровождающаяся лихорадкой (нейтропения 4-го уровня токсичности и лихорадка 2–4-го уровня токсичности), тромбоцитопения и лейкопения (4-й уровень токсичности);•негематологические симптомы токсичности (4-й уровень).Рекомендации относительно коррекции дозы цетуксимаба, если он применяется в комбинации с иринотеканом, должны основываться на информации, приведенной в инструкции для применения этого лекарственного препарата.Продолжительность лечения Лечение Иринотеканом «Эбеве» необходимо продолжать до тех пор, пока существует объективное прогрессирование заболевания или нет симптомов токсичности.Особые группы пациентовПациенты с нарушением функции печени В качестве монотерапии При уровне общего билирубина в плазме крови, в 3 раза превышающем верхнюю границу нормы у пациентов с функциональным статусом 2 (по шкале ВОЗ) необходимо определить начальную дозу иринотекана гидрохлорида. У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем >50%, клиренс иринотекана уменьшается, и поэтому риск гематологической токсичности повышается. Поэтому у таких пациентов необходимо еженедельно проводить полный анализ крови.•для пациентов при концентрации общего билирубина в плазме крови в 1,5 раза выше верхней границы нормы рекомендуемая доза иринотекана составляет 350 мг/м2;•для пациентов при концентрации общего билирубина в плазме крови в 1,5–3 раза выше верхней границы нормы рекомендуемая доза иринотекана составляет 200 мг/м2;•у пациентов при концентрации общего билирубина в плазме крови в 3 раза выше верхней границы нормы иринотекан не применяют.Данные относительно пациентов с нарушением функции печени, которые лечились иринотеканом в составе комбинированной терапии, отсутствуют.Пациенты с нарушением функции почек Иринотекан «Эбеве» не рекомендуют для применения у пациентов с нарушением функции почек, поскольку исследования в этой группе пациентов не проводили.Пациенты пожилого возраста Специальные исследования фармакокинетики у пациентов пожилого возраста не проводили. Однако с осторожностью необходимо подбирать дозу в каждом конкретном случае ввиду возрастного снижения биологических функций. Эти пациенты требуют более пристального наблюдения.

Противопоказания:

•хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушение кишечной проходимости;•повышенная чувствительность к иринотекана гидрохлориду и другим компонентам препарата;•уровень билирубина в плазме крови, в 3 раза превышающий верхнюю границу нормы;•выраженное угнетение костномозгового кроветворения;•функциональное состояние пациента >2 (по классификации ВОЗ);•счетанное применение с препаратами зверобоя продырявленного;•период беременности и кормления грудью.

Побочные эффекты:

ЖКТ Поздняя диарея развивается через более чем 24 ч после инфузии — дозозависимая токсичность иринотекана гидрохлорида.При монотерапии отмечают тяжелую диарею. Среднее время возникновения жидкого стула — 5-й день после инфузии иринотекана гидрохлорида.В составе комбинированной терапии отмечают тяжелую диарею, отдельные случаи псевдомембранозного колита, в единичных случаях обусловленного Clostridium difficile.Тошнота и рвота При монотерапии отмечают тяжелую тошноту и рвоту у 10% пациентов, которые лечились противорвотными средствами.В составе комбинированной терапии отмечена более низкая частота случаев тяжелой тошноты и рвоты.Обезвоживание обычно связано с диареей и/или рвотой.Отмечены отдельные случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности у пациентов, которые перенесли диарею и/или рвоту, приведшую к дегидратации организма.Другие нарушения со стороны ЖКТ Вследствие применения иринотекана гидрохлорида и/или лоперамида запор отмечали:•при монотерапии — менее чем у 10% пациентов;•при комбинированной терапии — у 3,4% пациентов.Отмечены отдельные случаи обструкции кишечника, кишечной непроходимости или желудочно-кишечных кровотечений; редко — колита, включая тифлит, ишемический и язвенный колит, перфорацию кишечника. К другим побочных эффектам легкой степени относятся анорексия, боль в животе и мукозит.Нарушения со стороны системы крови Нейтропения — дозозависимый токсический эффект. Нейтропения является обратимой и некумулятивной, в среднем она возникает через 8 дней после применения препарата в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии.Во время монотерапии отмечают нейтропению (количество нейтрофилов <500–1000 клеток/мм3); лихорадку с тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов <500 клеток/мм3); анемию (уровень гемоглобина <8 г/дл); тромбоцитопению (<100 000 клеток/мм3).Почти у всех пациентов эти показатели восстанавливаются на 22-й день.В составе комбинированной терапии отмечают нейтропению (количество нейтрофилов <500–1000 клеток/мм3) (восстановление показателей обычно наблюдается на 8-й день); лихорадка с тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов <500 клеток/мм3); инфекционные заболевания, связанные с тяжелой нейтропенией, анемия (с уровнем гемоглобина <8 г/дл); тромбоцитопения (<100 000 клеток/мм3).Инфекции и инвазии Отмечены отдельные случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности у пациентов, перенесших сепсис.Острый холинергический синдром Основными признаками является ранняя диарея, боль в животе, конъюнктивит, ринит, артериальная гипотензия, вазодилатация, гипергидроз, озноб, недомогание, головокружение, нарушение зрения, миоз, слезотечение и гиперсаливация, развивающиеся во время инфузии или в пределах первых 24 ч после инфузии. Эти симптомы исчезают после назначения атропина. Иногда развивается астения как тяжелая побочная реакция или лихорадка при отсутствии инфекции и без сопутствующей тяжелой нейтропении.Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы В отдельных случаях отмечали АГ во время или после инфузии.Нарушения со стороны дыхательной системы Интерстициальная пневмония и пневмонит, проявлявшиеся инфильтратами в легких, являются нечастыми побочными эффектами во время терапии иринотеканом; ранним симптомом является диспноэ.Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто отмечается обратимая алопеция; иногда — умеренные реакции со стороны кожи.Нарушения со стороны иммунной системы Иногда отмечали реакции гиперчувствительности, включая частные случаи анафилактических или анафилактоидных реакций.Костно-мышечная система В начале инфузии отмечали сокращения или спазмы мышц, парестезии.Лабораторные исследования При монотерапии иринотеканом отмечали транзиторное и от легкой до умеренной степени повышение уровня печеночных трансаминаз, ЩФ или билирубина в плазме крови при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени; транзиторное и от легкой до умеренной степени повышение уровня креатинина в плазме крови.При лечении иринотеканом в составе комбинированной терапии отмечают транзиторное повышение уровней (I и II степени) АлАТ, глутамат-оксалат-трансаминазы, ЩФ или билирубина в плазме крови соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени.Отмечают также транзиторное повышение III степени; IV степень не выявляют.Очень редко отмечают повышение уровня амилазы и/или липазы; единичные случаи гипокалиемии и гипонатриемии, которые главным образом обусловлены диареей и рвотой.Нарушения со стороны нервной системы Очень редко отмечают транзиторные нарушения речи, связанные с инфузиями иринотекана гидрохлорида.

Особые указания:

при приготовлении и введении Иринотекана «Эбеве» необходимо соблюдать осторожность и пользоваться очками, маской и перчатками. Если концентрат или приготовленный р-р для инфузий попал на кожу, его необходимо немедленно и полностью смыть водой с мылом. Если концентрат или приготовленный р-р для инфузий попал на слизистые оболочки, их следует немедленно промыть водой.Приготовление р-ра для в/в инфузий необходимо проводить в асептических условиях!Если после растворения концентрата во флаконах выявлен любой осадок, препарат следует уничтожить согласно стандартным процедурам для цитостатиков.Соблюдая асептические условия, из флакона с помощью калибровочного шприца отбирают необходимое количество концентрата и вводят в инфузионный мешок емкостью 250 мл или во флакон, содержащий 0,9% р-р натрия хлорида или 5% р-р декстрозы. Р-р для инфузий необходимо тщательно перемешать, поворачивая флакон вручную.Утилизация Все материалы, которые использовались для разведения и введения препарата, должны быть уничтожены согласно стандартным процедурам для цитостатиков.Особенности применения Инфузию иринотекана гидрохлорида следует осуществлять только в специализированных заведениях, где проводят цитотоксическую химиотерапию, и только под контролем врача, имеющего опыт применения химиотерапии в онкологии.Учитывая характер и частоту побочных эффектов, иринотекана гидрохлорид назначают только в тех случаях, когда ожидаемая польза будет превышать возможный риск:•лечение пациентов с наличием фактора риска, в частности с общим статусом 2 (по шкале ВОЗ);•в единичных случаях, когда пациенты не соблюдают рекомендаций относительно предотвращения возникновения побочных эффектов (в частности при необходимости немедленной и продолжительной антидиарейной терапии вместе с повышенным потреблением жидкости). Такие пациенты требуют тщательного клинического контроля.При применении иринотекана гидрохлорида как средства монотерапии схема дозирования составляет 1 раз в 3 нед. Однако схему дозирования — 1 раз в неделю — можно применять у пациентов, которые требуют в дальнейшем тщательного наблюдения или имеют риск возникновения тяжелой нейтропении.Поздняя диарея Пациенты должны знать о риске возникновения поздней диареи, которая может возникать спустя более чем 24 ч после введения Иринотекана «Эбеве» и в любое время перед следующим циклом. Пациенты должны немедленно сообщать врачу о таких эпизодах для начала соответствующего лечения.К группе повышенного риска развития диареи относятся пациенты, которые ранее получали лучевую терапию на область брюшной полости и таза, пациенты, у которых ранее отмечали гиперлейкоцитоз, а также больные с общим тяжелым состоянием (общее состояние >2, по классификации ВОЗ), пациенты женского пола. Если диарею не лечить надлежащим образом, она может стать угрозой для жизни, особенно в тех случаях, когда диарея сопровождается нейтропенией.При возникновении первого эпизода жидкого стула пациенту необходимо назначить частое питье, содержащее электролиты, и немедленно провести соответствующую противодиарейную терапию.Рекомендуемая противодиарейная терапия включает лоперамид в высоких дозах (4 мг на первый прием, затем — по 2 мг каждые 2 ч). Эту терапию необходимо продолжать еще на протяжении 12 ч после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 ч ввиду риска развития паралитической кишечной непроходимости.При диарее, сопровождающейся нейтропенией (количество нейтрофилов <500 клеток/мм3), кроме антидиарейных препаратов, с профилактической целью назначают антибиотики широкого спектра действия.Кроме случаев применения антибиотикотерапии, необходима госпитализация для лечения диареи в таких ситуациях: диарея, сопровождающаяся лихорадкой; тяжелая диарея (требующая проведения в/в гидратации); диарея, длящаяся более 48 ч, несмотря на высокодозовую терапию лоперамидом.Лоперамид не следует назначать с профилактической целью даже тем пациентам, у которых поздняя диарея уже имела место в предыдущих циклах лечения. Для пациентов, у которых отмечали тяжелую диарею, в следующих циклах лечения рекомендуют снизить дозу Иринотекана «Эбеве». Рекомендуемая доза препарата — 125 мг/м2, которую вводят путем в/в инфузии на протяжении 90 мин 1 раз в неделю на протяжении 4 нед, затем — 2 нед перерыв.У пациентов с тяжелой диареей существует повышенный риск развития инфекционных заболеваний и токсического влияния на систему крови. Таким пациентам рекомендуют регулярно проводить развернутый анализ крови.Гематология На протяжении лечения Иринотеканом «Эбеве» рекомендуют еженедельно проводить развернутый анализ крови. Нейтропению, сопровождающуюся лихорадкой (температура >38 °C и количество нейтрофилов 1000 клеток/мм3), необходимо срочно лечить в медицинском заведении с помощью в/в введения антибиотиков широкого спектра действия.Для пациентов, у которых отмечали тяжелые побочные реакции со стороны системы крови, при следующем введении Иринотекана «Эбеве» рекомендуют снизить дозу препарата.Печеночная недостаточность Исследования функции печени должны выполняться перед началом терапии и перед каждым следующим циклом. У пациентов с концентрацией общего билирубина в плазме крови в 1,5–3 раза превышающей верхнюю границу нормы необходимо каждую неделю проводить полный анализ крови ввиду снижения клиренса иринотекана и, таким образом, повышения риска гематотоксичности препарата для этой группы пациентов.Тошнота и рвота Перед каждым введением Иринотекана «Эбеве» рекомендуют профилактическое лечение противорвотными средствами. Пациенты с рвотой в сочетании с поздней диареей должны быть срочно госпитализированы.Острый холинергический синдром При развитии острого холинергического синдрома необходимо ввести атропина сульфат (0,25 мг п/к), кроме наличия противопоказаний к такому лечению.Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с БА. У больных, перенесших острый и тяжелый холинергический синдром, рекомендуют профилактически применять атропина сульфат со следующим введением Иринотекана «Эбеве».Нарушения со стороны дыхательной системы Факторы риска развития пульмональных инфильтратов включают применение пневмотоксических средств, лучевой терапии и колониестимулирующего фактора. При наличии перечисленных факторов риска необходимо обеспечить постоянный контроль за симптомами со стороны дыхательной системы до и во время терапии Иринотеканом «Эбеве».Пациенты пожилого возраста Ввиду снижения биологических функций, в частности функции печени, у лиц пожилого возраста необходимо соблюдать осторожность при подборе дозы Иринотекана «Эбеве» для этой группы пациентов.Кишечная непроходимость Не следует применять Иринотекан «Эбеве» до полного устранения кишечной непроходимости.Пациенты с нарушением функции почек Исследования в этой группе пациентов не проводили.Другие Поскольку препарат содержит сорбит, его не следует применять у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.Наблюдались отдельные случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сосудистой недостаточности у пациентов, которые перенесли диарею, рвоту или сепсис, приведшие к обезвоживанию организма.Во время применения препарата и по крайней мере на протяжении 3 мес после прекращения терапии необходимо применять противозачаточные средства.Период беременности и кормления грудью. Данных относительно применения иринотекана в период беременности нет.В экспериментальных исследованиях Иринотекан «Эбеве» продемонстрировал тератогенное и эмбриотоксическое действие. Поэтому иринотекан не следует применять в период беременности.Женщины репродуктивного возраста при применении Иринотекана Эбеве должны избегать беременности и немедленно сообщать врачу о ее наступлении.14С-Иринотекан был выявлен в молоке лактирующих животных. Неизвестно, проникает ли иринотекан в молоко человека. Поскольку существует опасность развития побочных реакций у ребенка грудного возраста, на период лечения Иринотеканом Эбеве следует прекратить кормление грудью.Дети. Эффективность и безопасность применения лекарственного средства у детей не изучали, поэтому не рекомендуют применять препарат у этой возрастной категории пациентов.Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Пациентов необходимо информировать о возможности развития головокружения или нарушений зрения на протяжении 24 ч после инфузии Иринотекана «Эбеве» и рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами и работы с потенциально опасными механизмами при возникновении таких симптомов.

Взаимодействия:

взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нервно-мышечной передачи не может быть исключено. Поскольку иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады при применении суксаметония, а также возможно антагонистическое взаимодействие относительно нервно-мышечной передачи при одновременном применении с недеполяризирующими миорелаксантами.Одновременное применение противосудорожных препаратов, индуцирующих CYP 3A (например карбамазепина, фенобарбитала или фенитоина), приводит к снижению эффективности иринотекана, SN-38, глюкуронида SN-38 и снижению фармакодинамического эффекта. Необходимо с осторожностью назначать лечение антиконвульсантами, не индуцирующими ферменты, по меньшей мере на протяжении недели до начала терапии иринотеканом у пациентов, нуждающихся в терапии антиконвульсантами.Клиренс иринотекана значительно сокращен у больных, получающих сопутствующую терапию кетоконазолом, что приводит к повышению уровня SN-38. Применение кетоконазола следует прекратить по крайней мере за неделю до начала терапии иринотеканом и не назначать его во время терапии иринотеканом.Необходимо соблюдать осторожность при сочетанном применении препаратов, известных как ингибиторы (кетоконазол) или индукторы (рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитон) системы цитохрома P450 3A4. При одновременном применении иринотекана с ингибиторами или индукторами этого метаболического процесса может нарушаться метаболизм иринотекана, поэтому такой комбинации препаратов следует избегать.

Передозировка:

наблюдается при применении в дозах, приблизительно вдвое превышающими рекомендуемые терапевтические дозы, которые могут быть летальными. Наиболее значимыми побочными реакциями являются тяжелая нейтропения и тяжелая диарея. Для лечения передозировки иринотекана известного специфического антидота нет. Следует начать интенсивное поддерживающее лечение для предотвращения дегидратации вследствие диареи, а также для лечения инфекционных осложнений.

Условия хранения:

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Концентрат для приготовления р-ра для инфузий необходимо использовать сразу после растворения, поскольку он не содержит антибактериального консерванта.Если растворение и разведение препарата осуществляется в стерильных условиях (например в ламинарном боксе), Иринотекан «Эбеве» можно хранить на протяжении 12 ч при комнатной температуре, или на протяжении 24 ч при температуре 2–8 °С.

Общая информация

• Действующее в-о:

  Иринотекан
• Производитель:

  Эбеве Фарма Г.м.б.Х. Нфг. КГ, Австрия