Флудабин

Торговое название

Флудабин

О препарате

Флудабин – антинеопластическое средство, которое применяется для лечения хронического лимфолейкоза. Структурный аналог пурина.

Показания и дозировка

Препарат применяется для лечения В-клеточного хронического лейкоза у пациентов с достаточным запасом костного мозга.

Терапия первого ряда применяется только пациентам с прогрессирующей III и IV степенью заболевания по классификации Rai (степень С по классификации Binet) или І и ІІ степенью по классификации Rai ( А и В степень по классификации Binet), при которых проявляются признаки болезни или развития.

Дозировка для взрослых составляет 25 мг на 1 м2 поверхности тела. Введение внутривенное в течение 5 дней с интервалом между курсами 28 дней. Для приготовления инъекции необходимо растворить 1 флакон флударабина в 2 мл воды для инъекции. Порошок должен раствориться в течение 15 секунд. 1 мл готового раствора вмещает 25 мг флудабина, 25 мг манитола и натрий диоксид. рН данной концентрации колеблется от 7.2 до 8.2.

Набрать в шприц рекомендованную дозу готового раствора и развести в 10 мл 0.9% растворе натрия хлорида. В качестве альтернативного варианта можно использовать разведенную дозу препарата вместе со 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида, которую вводят в течение 30 минут. 

Готовый раствор должен быть бесцветным и прозрачным. Не рекомендуется применять препарат при наличие оттенка или осадка, а также если поврежден контейнер.

Курс лечения зависит от развития болезни и индивидуальной чувствительности к компонентам Флудабина. 

Лечение пациентов с хроническим лимфолейкозом должно проводиться до достижения максимально положительного результата – полная или частичная ремиссия, которая проявляется как минимум через 6 циклов терапии. После этого прием препарата можно прекратить.  

При почечной недостаточности дозировку Флудабина необходимо снизить – до 50% при КК 30 – 70 мл/мин. Также следует установить мониторинг гематологических показателей с целью оценки токсичности препарата.

Данных о применении препарата для лечения пациентов с нарушениями функции печени недостаточно, поэтому применять лекарство данной категории больных необходимо с соблюдением осторожности. 

С осторожностью следует назначать Флудабин пациентам пожилого возраста (старше 75 лет) в связи с отсутствием опыта. При применении препарата пациентам до 65 лет необходимо установить контроль за клиренсом креатинина.

Принимать Флудабин нужно только по назначению врача, который имеет опыт проведения противоопухолевой терапии. 

Препарат рекомендуется вводить внутривенно.

При применении препарата паравенозно случаи тяжелых местных побочных эффектов не зафиксировано, однако следует избегать случайного паравенозного введения. 

Передозировка

При введении высокой дозы препарата возможны такие симптомы:

• токсическое поражение нервной системы (замедленная слепота, кома);
• угнетение костного мозга (нейтропения, тромбоцитопения);
• летальный исход.

При первых признаках передозировки необходимо прекратить прием препарата и назначить симптоматическую и поддерживающую терапию. 

Специфического антидота не существует. 

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными реакциями являются:

• поражение костного мозга (анемия, тромбоцитопения, нейтропения);
• лихорадка;
• инфекционные заболевания (в т.ч. кашель, воспаление легких);
• простуда;
• слабость;
• усталость;
• тошнота;
• рвота;
• диарея;
• отеки;
• озноб;
• нарушение зрения;
• периферическая невропатия;
• анорексия;
• стоматит;
• мукозит;
• кожная сыпь.

Возможно развитие инфекционных заболеваний с тяжелой формой, которые нередко приводили к смертельным последствиям. 

Инфекции: лимфопролиферактивные заболевания на фоне вируса Епштейна-Барра, оппортунистические инфекции (реактивация латентных вирусов таких, как вирус Епштейна-Барра, опоясывающий лишай, мультифокальная прогрессирующая лейкоэнцефалопатия), воспаление легких.

Доброкачественные неоплазмы, неясные и злокачественные образования (в т.ч. кисты и пиломы): острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром.

Метаболические и алиментарные нарушения: анорексия, синдром лизиса опухоли (метаболический ацидоз, гипокальциемия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гематурия. гиперфосфатемия, уратная кристалурия, почечная недостаточность).

Со стороны системы кроветворения: анемия, миелосупрессия, тромбоцитопения, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: аутоиммунная анемия, тромбоцитопеническая пурпура, синдром Еванса, приобретенная гемофилия, пузырчатка.

Со стороны ЦНС: судороги, тревога, спутанность сознания, периферическая невропатия, кровоизлияние в мозг, кома.

Со стороны органов зрения: слепота, неврит зрительного нерва, нарушение зрения, зрительная невропатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушение ритма сердца, сердечная недостаточность.

Со стороны органов дыхания: легочное кровотечение, легочная токсичность (воспаление легких, фиброз, одышка), кашель.

Со стороны ЖКТ: диарея, тошнота, рвота, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит, изменения уровня ферментов поджелудочной железы. 

Со стороны печени: изменение уровня печеночных трансаминаз.

Со стороны кожи и подкожной ткани: синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, сыпь, меланома.

Со стороны мочевой системы: геморрагический цистит.

Общие: простуда, лихорадка, слабость, усталость, мукозит, отеки.

Противопоказания

Не рекомендуется принимать препарат при:

• гиперчувствительности к компонентам препарата;
• декомпенсированной гемолитичной анемии;
• почечной недостаточности (КК <30 мл/мин);
• в период лактации.

Взаимодействие с другими лекарствами и алкоголем

При взаимодействии Флудабина с пентостатином (дезоксикоформицин) наблюдался высокий уровень смертельной легочной токсичности, поэтому не рекомендуется применять данные препараты вместе.

Дипиридамол и другие ингибиторы поглощения аденозина снижают эффективность флудабина.

При одновременном лечении Флудабином и цитарабином возможно повышение внутриклеточного действия Аrа-СТР (активного производного цитарабина) и его концентрации в лейкозных клетках. 

Особые указания

При применении высоких доз (96 мг/м2 в сутки в течение 5 – 7 дней) у пациентов с острой формой лейкоза, у 36% больных наблюдались серьезные неврологические нарушения, в частности слепота, кома и летальные последствия. Обычно данные признаки проявлялись через 21 – 60 день после окончания лечения. При применении рекомендованной дозы препарата побочные реакции проявлялись редко. 

После внедрения лекарства в практику сообщались случаи развития нейротоксичности флудабина гораздо раньше или позднее установленных при клинических исследованиях.  

В процессе исследований было установлено, что длительное лечение препаратом (около 26 курсов лечения) в рекомендуемых дозах не влияло на центральную нервную систему.

Пациентам с ослабленным организмом, особенно с нарушением костного мозга (гранулоцитопения, анемия, тромбоцитопения), иммунодефицитом и оппортунистической инфекцией следует с осторожностью назначать препарат.

В ходе лечения пациентов были отмечены случаи поражения костного мозга (тромбоцитопения, анемия, нейтропения). При этом, снижение уровня гранулоцитов у больных с опухолями значительных размеров достигался в течение 13 дней (в пределах 3 – 25 дней), уровень тромбоцитов – около 16 дней (от 2 до 32 дней). 

В процессе применения препарата возможно развитие накопительной миелосупрессии. Несмотря на то, что поражение костного мозга обратимо, применение флудабина требует тщательного контроля гематологических показателей.

Поскольку флудабина фосфат является высокотоксическим веществом и вызывает тяжелые побочные реакции, пациентам, которые проходят курс лечения данным противоопухолевым препаратом необходимо установить тщательный мониторинг гематологического и не гематологического уровня токсичного воздействия на организм, а также регулярно проводить общий анализ периферической крови. 

Отмечались случаи аплазии и гипоплазии костного мозга, что приводило к развитию панцитопении и летальному исходу. Длительность клинически значимых эпизодов цитопении составляла от 2 мес до 1 года. 

Следует избегать повторных анализов гематопоэтических стволовых клеток. 

При переливании неизлученной крови пациентам. которые принимали препарат Флудобин отмечались случаи летального исхода. В виду переливание должно быть только излученной крови или кровезаменителя. 

Во время лечения препаратом возможно развитие, рецидивы или обострение злокачественных образований на коже.

У пациентов со значительными злокачественными новообразованиями было отмечено развитие синдрома распада опухолей, что требует тщательного мониторинга состояния пациента и протекания болезни. 

Лечение препаратом может вызвать аутоиммунные осложнения, которые угрожают жизни и могут повлечь необратимые процессы, такие как смерть. При применении препарата у пациентов с гемолитической анемией наблюдалось развитие гемолитического процесса.  В связи с этим необходимо установить контроль признаков аутоиммунной гемолитической анемии (снижение уровня гемоглобина на фоне положительной реакции Кумбса и гемолиза). В случае возникновения гемолиза, необходимо прекратить прием лекарства и назначить переливание крови или кровезаменителей, а также прием адренокортикоидных средств. 

У пациентов с нарушением работы почек отмечалось повышенное системное действие AUC 2Ф-ара-A на организм пациента. Поэтому при клиренсе креатинина в пределах 30 – 70 мл/мин дозу Флудобина необходимо снизить до 50% и установить мониторинг состояния больного. При клиренсе креатинина менее 30 мл/минута, применять лекарство не рекомендуется.

Пациентам от 75 лет назначать препарат не рекомендуется в связи с недостаточным опытом лечения. Людям до 65 лет необходимо с осторожностью назначать препарат в соответствии с уровнем клиренса креатинина и состоянием почек. 

Женщинам и мужчинам репродуктивного возраста следует применять надежные контрацептивные средства во время лечения и как минимум 6 месяцев после его завершения. 

До начала лечения препаратом необходимо исключить беременность. В ходе исследований, проводимых на крысах, были зафиксированы случаи проникновения активного вещества препарата через плацентарный барьер, а также эмбриотоксическое действие при применении рекомендованных доз. 

Флудабин проникает в грудное молоко, что может негативно повлиять на ребенка при грудном вскармливании. 

В связи с отсутствием опыта, препарат не применяют в педиатрии. 

Не следует вводит живую вакцину в процессе лечения Флудабином. 

При отсутствии терапевтического эффекта в процессе лечения Флудабином не рекомендуется переходить на прием хлорамбуцила, так как резистентность, которая проявлялась во время применения флудабина, обычно возникает и при употреблении хлорамбуцила. 

Флудабин практически не содержит натрий – в одном флаконе содержится не более 1 ммоль (23 мг) натрия.

В виду возможных побочных реакций, таких как нарушение зрения, судороги, сонливость, усталость, слабость и т.д., необходимо избегать управления автомобилем в период терапии лекарством. 

Во время приготовления раствора следует использовать латексные перчатки и защитные очки, а также избегать попадания препарата на кожу и в дыхательные пути. 

Не допускать повреждения контейнера. Не использовать препарат если контейнер поврежден. 

Остатки препарата и тара утилизируется согласно действующему законодательству.

Состав и свойства

В составе Флудабина содержатся такие компоненты:

• активное вещество – флударабина фосфат (50 мг);
• вспомогательные вещества – натрия гидроксид, манит (Е421).

Форма выпуска: лиофилизат для приготовления раствора для инфузий и инъекций. 

Фармакологическое действие: после введения флударабин фосфат быстро дефосфорилируется до 2 F-ара-А, который поглощается клетками, а затем внутриклеточно фосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата 2 F-ара-АТР – ингибитора ДНК-полимеразы, РНК-редуктазы, ДНК-прамазы и ДНК-лигазы, Таким образом происходит подавление синтеза ДНК и частично РНК-полимеразы II с последующим снижением белкового синтеза. 

Хотя механизм действия 2F-apa-ATP до конца неясен, считается, что влияние на ДНК, РНК и синтез простагландинов способствует подавлению роста клеток злокачественных образований и синтеза ДНК, которые являются доминирующими факторами. Более того, действие 2F-apa-A на лимфоциты при хроническом лейкозе вызывает значительную фрагментацию ДНК и увеличивает количество отмерших клеток в следствие апоптоза. 

После одноразового введения 25 мг/м2 2F-apa-AMP пациентам с хроническим лимфолейкозом на протяжении 30 минут, средний уровень концентрации 2F-apa-A в крови в конце инъекции достигал 3.5 – 3.7 мкм. После 5-го введения концентрация под конец инъекции немного увеличивалась до 4.4 – 4.8 мкм. На протяжении установленных 5-дневных курсов лечения концентрация вещества в крови увеличилась почти в 2 раза. Постмаксимальные уровни 2F-apa-A ослаблялись в течение 3 фаз ликвидации с начальнымпериодом полураспада около 5 минут, промежуточным периодом в 1 – 2 часа и конечным периодом полураспада в 20 часов. 

Плазменный клиренс 2F-apa-A составляет 79 ± 40 мл/мин/м2 (2,2 ± 1,2 мл/мин/кг) и средним объемом распределением 83 ± 55 л/м2 (2,4 ± 1,6 л/кг).

Выведение препарата происходит в основном посредством почек. Около 40 – 60% выводится вместе с мочой.

После попадания внутрь 2F-apa-A быстро перенаправляется в лимфатические клетки, после чего рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди – и трифосфата. Трифосфат является одним из основных внутриклеочным производным и единственным из известных метаболитов, которые имеют цитотоксическую активность. Максимальный уровень внутриклеточной концентрации 2F-apa-АТР достигается уже через 4 часа и характеризуется значительным колебанием максимальной концентрации (до 20 мкм).

Концентрация 2F-apa-АТР в лейкемических клетках превышает концентрацию в плазме крови, что свидетельствует о накоплении вещества в местах опухоли.

Период полувыведения 2F-apa-АТР составляет около 15 – 23 часов. 

Условия хранения: при температуре не выше 18*С в недоступном для света и влаги месте. 

Общая информация

• Форма продажи:

  по рецепту
• Действующее в-о:

  Флударабин
• Производитель:

  Синдан Фарма СРЛ, Румыния
• Фарм. группа:

  Ангиопротекторные лекарственные средства

Код ATX

• L

  Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы
• L01

  Противоопухолевые препараты
• L01B

  Антиметаболиты
• L01BB

  Пуриновые аналоги
• L01BB05

  Флударабин