Мальцев Дмитрий Валериевич, кандидат медицинских наук,заместитель директора Института иммунологии и аллергологии Национального медицинского университета имени А. А. Богомольца
Начало
Интерфероны
Интерферонотерапия является вторым методом иммунотерапии при герпесвирусных инфекциях. По типу действующего вещества (классу интерферона) различают препараты α-, β- и γ-интерферонов, а по способу получения – на препараты естественных (экстракты из биологических сред добровольцев или тканевой жидкости культур человеческих клеток, стимулированных к продукции этих цитокинов) и рекомбинантных интерферонов (продукты синтетической деятельности некоторых микробов, чаще всего – E. сoli, в геном которых генно-инженерным способом встроено ген того или иного человеческого интерферона).
Препараты естественных интефреронов высокоактивны, однако дорого стоят, что обусловлено трудоёмкостью их получения, плохо хранятся, содержат большое количество дополнительных молекул, что повышает их реактогенность, а также могут быть источниками микробного заражения (при нарушении поддержания условий стерильности препарата).
Препараты рекомбинантных интерферонов имеют более узкий терапевтический эффект, однако являются сравнительно дешёвыми, хорошо хранятся, не содержат большого количества дополнительных молекул и не представляют опасности в плане микробного заражения.
Препараты α-интерферонов (лаферобион, альфарон, реальдирон, реаферон, виферон и др.) широко используются в терапии реактивированных герпесвирусных инфекций благодаря прямому противовирусному воздействию, состоящему в подавлении репликации, транскрипции и трансляции генетического материала вируса внутри клеток. Эти лекарственные средства оказывают иммунокорригирующее и иммуномодулирующее воздействие, состоящее в усилении активности цитотоксических Т-лимфоцитов, естественных киллеров и макрофагов, задействованных в процессах разрушения вирус-инфицированных клеток (табл. 2). Как известно, герпесвирусные агенты подавляют интерфероногенез в заражённом организме, что приводит к существенному снижению противовирусного иммунитета и является залогом хронизации инфекции. Назначая препараты α-интерферонов, достигается обеспечение коррекции ключевого вирус-индуцированного дефекта иммунитета, что позволяет переломить ситуацию в системе противодействия организм-вирус.
Принципиальным является вопрос о рекомендуемых дозах назначаемых интерферонов. Высокие дозировки этих препаратов (3-5 млн. МЕ и выше) вызывают побочные эффекты (гриппоподобный синдром, артериальная гипертензия, снижение порога судорожной готовности головного мозга и др.) и обеспечивают преимущественно антипролиферативный эффект, который может быть полезен при лечении опухолей, ассоциированных с герпесвирусными инфекциями (например, саркома Капоши при HHV-8-инфекции). Ещё в конце 80-х годов прошлого столетия было установлено, что малые дозы интерферонов (500 тыс. – 1 млн. МЕ) оказывают более выраженный иммуномодулирующий и противовирусный эффект, а также лучше переносятся больными. Мы рекомендуем использование именно таких дозировок препаратов при лечении реактивированных герпесвирусных инфекций (№ 10 – 15 на курс при ежедневном приёме или введении через день с последующим использованием индукторов интерфероногенеза). Только в тяжёлых случаях показано использование препаратов α-интерферонов в суточной дозе 3 млн. МЕ.
Наши исследования продемонстрировали высокую эффективность комбинированной терапии препаратами специфического иммуноглобулина и α-интерферонов при лечении реактивированной Эпштейна-Барр вирусной инфекции с поражением структур лимфоглоточного кольца, что объясняется синергическим воздействием указанных лекарственных средств. Так, иммуноглобулины нейтрализуют внеклеточные формы вируса и метят вирус-инфицированные клетки для естественных киллеров и макрофагов. В то же время, интерфероны блокируют репродукцию внутриклеточных вирусов и усиливают функциональную активность клеток, принимающих участие в реакциях цитотоксичности. Схема разработанной нами терапии проста: в первый день лечения вводится вся месячная доза препарата специфического иммуноглобулина для в/м введения, а затем проводится интерферонотерапия (например, по 1 млн. МЕ лаферобиона через день на ночь №10-15). При необходимости возможно проведение нескольких курсов терапии с учётом периода рефрактерности к интерферонам.
Длительное применение высоких препаратов интерферонов приводит к синтезу антител к действующему веществу, что снижает эффективность лечения. Поэтому при необходимости продолжительных курсов иммунотерапии мы рекомендуем в дальнейшем переходить на индукторы синтеза эндогенных интерферонов. Препараты в/в иммуноглобулинов помогают преодолеть рефрактерность к интерферонам, обусловленную синтезом антител, что позволяет успешно проводить интерферонотерапию, несмотря на иммунизацию к действующему веществу, если этого требует клиническая ситуация.
Иногда рефрактерность к α-интерферонам обусловлена мутациями в вирусном геноме, что часто встречается у пациентов, которые слишком часто проходили курсы интерферонотерапии, обычно – при нерациональном планировании лечения. В таком случае может быть показана смена препарата в пределах того же класса (например, замена препарата α2а-интерферона на α2b-интерферон) или же использование препарата другого класса (вместо α-интеферона – γ-интерферон).
Ещё одним недостатком лечения интерферонами является парентеральный механизм введения препарата (в/м), что опосредует системный эффект действующего вещества и содействует проявлению побочных эффектов. В то же время, в физиологических условиях интерфероны продуцируются преимущественно в тканях и иммунных органах, где содержится патоген и большинство интерферон-чувствительных клеток иммунной системы, и лишь остаточные концентрации этих цитокинов проникают в кровь и оказывают системный эффект.
Таблица 2. Классификация препаратов интерферонов
Сегодня существуют препараты α-интерферонов для перорального приёма липосомальной природы (например, липоферон, содержащий 500 тыс МЕ α-интерферона), которые потенциально могут исправить имеющийся недостаток. Как известно, около 60-70 % клеток иммунной системы находится именно в желудочно-кишечном тракте, а учитывая склонность иммуноцитов к рециркуляции эта цифра существенно возрастает, поэтому пероральный приём препарата оказывает более выраженный иммуномодулирующий эффект и почти не сопровождается системными побочными эффектами. Недостатком такой стратегии является сравнительно низкий противовирусный эффект интерферонов на патоген, находящийся на отдалении от кишечника (поражение ЦНС, почек, лёгких и др.).
Иногда вирусная инфекция приводит к снижению экспрессии рецепторов к α-интерферонам в заражённых клетках, что может снизить эффективность интерферонотерапии. Существует препарат субалин для перорального применения, содержащий сапрофитный кишечный микроорганизм В. subtilis, в геном которого генно-инженерным путём вмонтирован ген человеческого α2-интерферона. Этот микроорганизм владеет видовым иммунитетом к герпесвирусам человека, что исключает возможность реализации вирус-индуцированной иммуносупресии.
На рынке также имеются так называемые пегилированные формы α-интерферонов (пегинтрон, пегасис и др.), т.е. препараты с пролонгированным действием, что достигается путём конъюгации молекулы интерферона с полиэтиленгликолем. Пегилированные интерфероны используются 1 раз в 5-7 сут, что может предоставить преимущества при лечении пациентов, не соблюдающих надлежащим образом режим введения препаратов (т.е. при низком комплаенсе терапии). Однако в целом эффективность пегилированных интерферонов ниже, чем аналогичных препаратов короткого действия, что связано с затруднением доступа действующего вещества к клеткам человеческого организма. Кроме того, как показала практика, при использовании пролонгированных препаратов выше риск развития некоторых осложнений, например, нейтропений, что требует дополнительного назначения колониестимулирующих факторов.
При выборе профилактического лечения пациентов сремиттирующим рассеянным склерозом, ассоциированным с EBV- и HHV-6-инфекцией, по-видимому, преимущество необходимо отдавать препаратам β-интерферонов (ребиф, бетаферон, бетабиоферон, авонекс), а не глатирамеру ацетату или натализумабу, учитывая выраженную противовирусную активность этих лекарственных средств, которая в 10-100 раз выше, нежели у препаратов α-интерферонов, а также сообщения о вирус-индуцированной блокаде продукции эндогенных β-ИФН в организме людей, заражённых HHV-6 (Jaworska, 2007).
Существуют сообщения, что препараты рекомбинантных γ-интерферонов (ингарон, имукин, гаммаферон и др.) более эффективны при герпесвирусных инфекциях, нежели препараты α-интеферонов. Эти препараты назначают в дозе 500 тыс. – 1 млн. МЕ в/м ежедневно, через день или 1 раз в 3 дня в зависимости от клинической ситуации № 10-15 на курс с последующим применением индукторов интерфероногенеза. Побочные эффекты препаратов γ-интерфернов аналогичны таковым у препаратов α- и β-интерферонов, однако в целом эти лекарственные средства переносятся лучше. Преимуществом препаратов γ-интерферонов является выраженный иммуномодулирующий эффект, состоящий в усилении клеточного звена иммунитета, с чем связана дополнительная польза от применения таких препаратов, учитывая оппортунистические свойства герпесвирусов.
Индукторы эндогенного интерферона
Индукторы эндогенного интерферона (интерфероногены) широко представлены на современном фармакологическом рынке. Эти препараты отличаются по химическому строению, однако все они имеют общее свойство – возможность стимулировать продукцию интерферонов эпителиоцитами, лимфоцитами и макрофагами человеческого организма. Преимуществом такой терапии является отсутствие тяжёлых системных эффектов, наблюдаемых при использовании интерферонов, а также сохранение эндогенного интерфероногенеза, который подавляется при длительном использовании высоких доз препаратов рекомбинантных интерферонов. В связи с этим такие препараты могут быть рекомендованы для продолжительной терапии, потребность в которой зачастую возникает в условиях хронических герпесвирусных инфекций.
Недостками указанной терапевтической стратегии является индивидуальная эффективность препарата – один и тот же интерфероноген может быть очень эффективным у одних пациентов и абсолютно бесполезным у других. Предугадать эффективность препарата в каждом конкретном случае не представляется возможным. Поэтому мы рекомендуем проводить пробы in vitro на чувствительность к назначаемому препарату, которая учитывается по возрастанию концентрации этих цитокинов при совместном культивировании лейкоцитов пациента с лекарственным средством. В процессе лечения, особенно при длительных курсах терапии, мы также рекомендуем проводить измерение концентрации интерферонов в сыворотке крови для оценки эффективности назначенного препарата. Если используемый препарат недостаточно эффективен, возможна замена на другой индуктор интерферона, который может оказаться гораздо более действенным. Ещё один недостаток подобной терапии – неспецифический стимулирующий эффект, который приводит к одновременной продукции разнонаправленных типов интерферонов – как α- и γ-ИФН, оказывающих противовирусный и иммуномодулирующий эффекты, так и β-ИФН, способного опосредовать нежелательное иммуносупрессивное действие. Причём соотношение в продукции указанных цитокинов сугубо индивидуально, что в ряде случаев делает терапевтический эффект непредсказуемым (табл. 3).
Таблица 3. Классификация индукторов интерферонов по химической структуре
Кроме того, эффективность индукторов интерферона существенно ниже, чем препаратов интерферонов. Также при назначении таких средств характерен определённый латентный период в реализации фармакотерапевтического воздействия, т.е. клинический эффект наступает не сразу, поэтому интерфероногены не рекомендованы для лечения ургентных случаев.
Амиксин (тилорон) является эффективным низкомолекулярным синтетическим индуктором интерферона. Главными продуцентами интерферона в организме человека после приема амиксина являются клетки эпителия кишечника, нейтрофилы, гепатоциты, гранулоциты, Т-лимфоциты. Наибольшая продукция интерферона проявляется в крови, печени и кишечнике через 4-24 часа после приема препарата. С целью лечения его принимают по 125 или 250 мг (соответственно 1 или 2 таблетки) в сут в течение двух дней, а затем по одной таблетке через 2 сут на протяжении длительного времени (от 2-х недель до 2-3 мес. и более).
Циклоферон (акридонуксусная кислота) – синтетический индуктор синтеза интерферона, оказывающий иммуномодулирующее, противовирусное и противовоспалительное действие. Механизм действия препарата заключается в его способности индуцировать образование высоких титров эндогенных интерферонов-α и -β в органах и тканях, содержащих лимфоидные элементы (слизистая оболочка тонкой кишки, селезенка, печень, легкие).
Циклоферон воздействует на стволовые клетки костного мозга, стимулируя образование гранулоцитов, активирует Т-лимфоциты и естественные киллерные клетки, нормализует баланс между субпопуляциями Т-лимфоцитов. При герпетической инфекции препарат назначают внутрь в разовой дозе 300-600 мг (2-4 таб) на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20 и 23 сут. Курсовая доза 3-6 г (20-40 таб). Циклоферон также можно вводить в/в или в/м по базовой схеме в дозе 250 мг; 10 инъекций. Курсовая доза – 2,5 г.
Кагоцел синтезирован на основе натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и низкомолекулярного природного полифенола – госсипола. Основным механизмом действия препарата является его способность индуцировать продукцию интерферонов. Карбоксиметилцеллюлоза, с которой связан госсипол, не всасывается в кишечнике и обеспечивает медленное высвобождение действующего вещества, что обьясняет пролонгированный эффект препарата. Кроме того, карбоксиметилцеллюлоза обладает дезинтоксикационными свойтвами благодаря эффекту энтеросорбции.
Кагоцел вызывает образование в организме человека так называемого позднего интерферона, являющегося смесью α-, β- и γ-интерферонов, имеющих высокую противовирусную и иммуномодулирующую активность. Кагоцел стимулирует продукцию интерферонов практически во всех популяциях клеток, принимающих участие в противовирусном ответе организма: Т- и В-лимфоцитах, макрофагах, гранулоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках. При приеме внутрь одной дозы препарата титр интерферонов в сыворотке крови достигает максимальных значений через 48 ч.
Лечение хронической герпесвирусной инфекции проводят 7-дневными циклами: 2 дня – 2 таблетки 1 раз в сут, а последующие 5 сут препарат не принимают (перерыв), затем цикл повторяют. Продолжительность профилактического курса – от 1 недели до нескольких месяцев. Для лечения эпизода HHV-1, HHV-2 и HHV-3 инфекции у взрослых пациентов кагоцел применяют по 2 таблетки 3 раза в сут в течение 5 дней.
Продолжение
