Острый лимфобластный лейкоз

Острый лимфобластный лейкоз: общие сведения

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) – злокачественное заболевание кроветворной системы, при котором клетки-предшественники лимфоцитов (бласты) становятся злокачественными. Они бесконтрольно размножаются, замещая собой нормальные клетки костного мозга.  Данное заболевание может возникать в любом возрасте, но чаще всего ОЛЛ развивается у детей до 15 лет. Примечательно, что в детском возрасте болезнь намного легче победить существующими методами лечения, о которых речь пойдет ниже.

Согласно статистическим данным, в мире около 900 тысяч больным острым лимфобластным лейкозом. Ежегодно регистрируется свыше 110 тысяч смертей от данного заболевания [1]. Более 75% случаев ОЛЛ приходится на детей в возрасте до 6 лет. Болезнь встречается у 1 из 1500 детей, при этом чаще болеют мальчики. Второй пик заболеваемости – среди взрослых старше 45 [2].

Острый лимфобластный лейкоз протекает не только с поражением костного мозга, но также и лимфатических узлов, селезенки, тимуса (вилочковой железы) и других органов. Происходит это по той причине, что незрелые лейкозные клетки с кровотоком переносятся в различные органы, где продолжают расти и делиться. Нередко при рецидивах заболевания поражается и центральная нервная система, что требует проведения специфического лечения.

Причины острого лимфобластного лейкоза

Точные причины развития острого лимфобластного лейкоза пока остаются неизвестными. В настоящее время общепринятой считается теория, объясняющая развитие болезни в силу неблагоприятного сочетания как наследственных факторов, так и факторов окружающей среды.

В случае В-клеточного острого лимфобластного лейкоза считается, что патологический клон (который впоследствии дает начало всем остальным раковым клеткам) закладывается еще во время внутриутробного развития младенца. Однако, если для данного заболевания, ассоциированного с мутацией гена MLL, вероятность развития болезни у монозиготного близнеца составляет почти 100%, то в остальных случаях этот показатель не превышает 15%. Это говорит о том, что, хотя патологический клон и закладывается в ходе эмбрионального развития, но для реализации заболевания необходимы дополнительные факторы [3].

Рассмотрим основные факторы, способствующие развитию острого лимфобластного лейкоза:

• Ионизирующее излучение. О том, что ионизирующая радиация способствует развитию ОЛЛ, свидетельствуют многолетние наблюдения за жителями японских городов Хиросимы и Нагасаки, подвергшихся атомным бомбардировкам. Примечательно, что и радиотерапия, применяемая при онкологических заболеваниях, может увеличивать вероятность развития лейкозов.
• Инфекции. В последнее время ученые все чаще выдвигают теории инфекционного происхождения раковых заболеваний. Согласно некоторым гипотезам, острый лимфобластный лейкоз у детей может развиваться вследствие аномального иммунного ответа на некоторые инфекции. При этом точно определить патоген пока не удается. Отметим, что из огромного числа различных вирусов человеку удалось идентифицировать лишь 4%. Также существуют косвенные доказательства того, что вирусы гриппа у некоторых детей могут приводит к спонтанным мутациям в В-клетках [3].
• Генетическая предрасположенность. Ряд исследований показывает, что мутации в некоторых генах могут быть ассоциированы с повышенным риском развития ОЛЛ. Кроме того, установлено, что риск развития ОЛЛ повышен у лиц с синдромом Дауна, анемией Фанкони и при ряде других генетических заболеваниях.

Симптомы острого лимфобластного лейкоза

Отличие острого лейкоза от хронического, главным образом, состоит в скорости нарастания патологических изменений и симптомов. При остром лимфобластном лейкозе первые симптомы заболевания могут развиться уже в течении нескольких недель после начала болезни. Связано это, прежде всего, с высоким уровнем размножения злокачественных клеток и замещением ими нормальных клеток костного мозга.

Чаще всего при ОЛЛ изначально у больных отмечается следующие 5 симптомов:

1. Бледный цвет лица, вялость и повышенная утомляемость.
2. Повышенная температура тела.
3. Увеличенная печень.
4. Увеличенная селезенка.
5. Быстро появляющиеся кровоподтеки и кровотечения.

Высокая температура и ночная потливость могут указывать на наличие инфекции. Помните, что высокий риск инфицирования при ОЛЛ, главным образом, связан с уменьшающимся количеством нормальных лейкоцитов. Кроме того, при ОЛЛ также снижается и уровень тромбоцитов, что и приводит к появлению кровотечений и кровоподтеков.

Нередко при остром лимфобластном лейкозе также отмечается боль в костях и суставах, головные боли, затрудненное дыхание и учащенное сердцебиение. Проблемы с дыханием, как правило, возникают у детей, поскольку при ОЛЛ увеличивается вилочковая железа, которая оказывает давление на легкие. Бывают случаи, когда лейкозные клетки проникают в центральную нервную систему, что может приводить к параличам и парезам.

Диагностика острого лимфобластного лейкоза

Первое, на что обращают внимание при диагностике ОЛЛ – симптомы заболевания. Примечательно, что все вышеперечисленные симптомы не являются специфическими для данного заболевания. Если в ходе осмотра у врача возникают подозрения на острый лимфобластный лейкоз, то пациента направляют на проведение развернутого анализа крови. Подозрения на ОЛЛ усиливаются при обнаружении характерных особенностей состава крови. Общее количество лейкоцитов может быть сниженным, нормальным или повышенным. Однако эритроциты и тромбоциты при ОЛЛ всегда снижены. Кроме того, в составе крови обнаруживается большое количество бластов – незрелых лейкоцитов, что, скорее всего, указывает на их бесконтрольный рост.

Для подтверждения диагноза ОЛЛ больному необходимо проведение исследования костного мозга. Для этих целей выполняют биопсию костного мозга и дальнейшие цитоморфологические, иммунологические и генетические исследования. С помощью таких исследований врачи определяют не только тип лейкоза (лимфобластный или миелоидный), но также и подтип острого лимфобластного лейкоза (например, В-клеточный или Т-клеточный лейкоз). Без проведения цитоморфологических, иммунологических и генетических тестов невозможно точно установить диагноз, а самое главное – определить оптимальный вариант лечения, который позволит пациенту добиться ремиссии.  

После подтверждения диагноза ОЛЛ врачи приступают к исследованию внутренних органов пациента с помощью методов инструментальной диагностики. Нужно выяснить, не попали ли лейкозные клетки в головной мозг, печень, лимфатические узлы, кости, селезенку и другие органы. Для этих целей пациенту выполняют ультразвуковое исследование, компьютерную томографию, рентгенографию, магнитно-резонансную томографию или сцинтиграфию костей. Если имеются подозрения о проникновении злокачественных клеток в центральную нервную систему, то у пациента берут образец спинномозговой жидкости с помощью люмбальной пункции.

Лечение острого лимфобластного лейкоза

Целью лечения острого лимфобластного лейкоза является достижение стойкой ремиссии заболевания. Нужно добиться того, чтобы в костном мозге бластные клетки (незрелые лимфоциты) составляли менее 5% от общего числа клеток. Основной метод лечения ОЛЛ в настоящее время – это химиотерапия, проводимая в особом порядке и с использованием различных химиотерапевтических и других препаратов. Кроме того, в лечении также может применяться лучевая терапия, биологическая терапия и иммунотерапия. При рецидивах заболевания, как правило, прибегают к трансплантации костного мозга.

Химиотерапия и лучевая терапия

Химиотерапия предусматривает применение цитотоксических и цитостатических препаратов, позволяющих уничтожить раковые клетки и остановить их рост. При остром лимфобластном лейкозе химиотерапия проводится в три этапа:

• Индукционная терапия. Это первая фаза терапии, целью которой является достижение ремиссии посредством уничтожения как можно большего числа лейкозных клеток. Индукционная терапия позволяет уничтожить основную массу злокачественных клеток в крови и костном мозге (до 95% бластных клеток). Благодаря такому эффекту удается устранить основные симптомы заболевания. Как правило, индукционная терапия длится несколько недель. Для ее проведения используются комбинации преднизолона, винкристина, аспарагиназы и даунорубицина. Примечательно, что на этапе индукции также проводят лечение головного мозга и центральной нервной системы, если они поражены бластными клетками. Для лечения ЦНС используются комбинации таких препаратов как цитарабин, метотрексат и глюкокортикоиды. Как правило, препараты вводятся непосредственно в спинномозговую жидкость. Иногда лекарства вводят внутривенно, но в гораздо более высоких дозах.
• Консолидация и интенсификация. На этом этапе, который длится от 2 до 4 месяцев, применяются высокие дозы таких химиопрепаратов как винкристин, циклофосфамид, цитарабин, даунорубицин и меркаптопурин. На этом этапе также проводится профилактика нейролейкоза путем интратекального (в спинномозговую жидкость) введение химиопрепаратов. В некоторых случаях на этапе консолидации и интенсификации лечения также проводится и лучевая терапия головного мозга в профилактических целях. Примечательно, что сегодня лучевая терапия головного мозга при ОЛЛ применяется все реже. Ряд исследований установили, что интратекальная химиотерапия имеет гораздо меньше побочных эффектов по сравнению с облучением. Поэтому применение лучевой терапии при ОЛЛ сегодня лимитировано [4, 5]. Примечательно, что пожилые пациенты могут не перенести интенсифицированной терапии, поэтому для таких больных протокол лечения пересматривается.
• Поддерживающая терапия. Для уничтожения остаточного количества злокачественных клеток пациенту необходимо на протяжении 2-3 лет регулярно вводится химиопрепараты, но уже в гораздо более низких дозировках. Протоколы поддерживающей терапии при остром лимфобластном лейкозе включают в себя такие препараты как меркаптопурин, метотрексат, винкристин и оральные глюкокортикоиды.

Иммунотерапия

В 2017 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и лекарств США (FDA) одобрило методику CAR-T-клеточной терапии острого лимфобластного лейкоза. Это разновидность иммунотерапии, при которой применяемый препарат представляет собой генетически модифицированные Т-лимфоциты пациента с ОЛЛ. Суть такого лечения состоит в том, что у пациента изначально отбирают кровь, из которой извлекают Т-лифоциты. Затем над этими клетками проводят определенные манипуляции, создавая на их поверхности химерный рецептор CAR, который способен связываться с белком CD19, представленным на поверхности В-клеток. Затем модифицированные Т-лимфоциты с CAR-рецептором вводят пациенту. Попадая в кровеносное русло, такие клетки обретают способность распознавать и атаковать раковые клетки [6]. В настоящее время CAR-T-клеточная терапия острого лимфобластного лейкоза применяется в развитых странах мира, однако в Украине она, к сожалению, пока недоступна.

Лечение рецидивов

К сожалению, никто не дает гарантий, что лейкоз не вернется. Если возникает рецидив ОЛЛ, то чаще всего пациенту проводят высокодозную полихимиотерапию с дальнейшей трансплантацией костного мозга. Такое лечение позволяет максимально увеличить вероятность достижения стойкой ремиссии. При ОЛЛ применяется аллогенная трансплантация костного мозга, что предусматривает наличие донора. Как правило, в качестве доноров стволовых клеток костного мозга выступают близкие родственники больных.

Острый лимфобластный лейкоз и беременность

Согласно статистическим данным, примерно 1 из 10 тысяч беременных женщин страдает острым лимфобластным лейкозом. В данном случае вопрос о начале лечебных мероприятий принимается врачом в зависимости от типа лейкоза, а также срока беременности. Если лейкоз был диагностирован на 1-2 триместрах, то, как правило, к лечению прибегают незамедлительно. Если же это поздние сроки беременности, то сначала дожидаются родов, а потом уже проводится лечение лейкоза. В ряде случаев для скорейшего начала лечебных мероприятий на поздних сроках беременности женщине выполняют кесарево сечение.

Прогнозы

У детей острый лимфобластный лейкоз удается полностью вылечить в 80% случаев. У взрослых же этот показатель ниже в 2 раза. В большинстве случаев контроль над заболеванием удается получить уже после первого курса химиотерапии. Примечательно, что до появления лечения ОЛЛ люди с таким диагнозом умирали уже в течение первых нескольких месяцев. Сегодня же большинство заболевших выздоравливают и живут полноценной жизнью.